Immuntherapie: beeinflusst das Geschlecht den Nutzen?

Checkpointhemmer können das Sterberisiko bei fortgeschrittenem Krebs senken, und das gilt für Männer wie für Frauen. Der relative Nutzen hängt nach den großen Auswertungen seit 2018 stärker vom Therapieschema und vom Tumor ab als vom biologischen Geschlecht allein. Eine ältere Metastudie hatte Männern einen deutlich größeren Vorteil zugeschrieben; neuere Zusammenfassungen finden entweder keinen Gesamtunterschied oder einen Vorteil für Frauen, sobald Chemotherapie dazukommt.

Gemeint ist hier das biologische Geschlecht, nicht Sexualität oder Partnerschaft. Die Frage entstand, weil Abwehrzellen, Hormone und Chromosomen bei Frauen und Männern anders arbeiten und weil Zulassungsstudien lange mehr Männer einschlossen. Die Cleveland Clinic hält fest, dass Immuntherapie Krebs nicht heilt, manchen Erkrankten aber längeres Leben ermöglichen kann. Wer behandelt wird, braucht deshalb keine andere Standardtherapie nur wegen des Geschlechts, wohl aber eine klare Ansage, welche Warnsignale sofort zur Onkologie oder in die Notaufnahme gehören.

Wie Checkpointhemmer die Abwehr gegen Krebs lösen

Checkpointhemmer töten Tumorzellen nicht selbst. Sie blockieren Bremsen auf T-Zellen, damit die körpereigene Abwehr Krebszellen wieder erkennen und angreifen kann. Das National Cancer Institute beschreibt drei etablierte Schalter: PD-1 auf T-Zellen, seinen Partner PD-L1 auf Tumor- oder Immunzellen und CTLA-4, der die Aktivierung der T-Zellen früher dämpft.

Binden PD-1 und PD-L1 aneinander, erhält die T-Zelle ein Aus-Signal. Manche Tumoren produzieren viel PD-L1 und nutzen genau diesen Weg, um unsichtbar zu bleiben. Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 unterbrechen die Bindung. Antikörper gegen CTLA-4 wirken eher in der frühen Aktivierungsphase. Neuere Kombinationen zielen zusätzlich auf LAG-3; in der Praxis bleiben PD-1-, PD-L1- und CTLA-4-Hemmer die Mittel, zu denen die Geschlechtsanalysen vorliegen.

MedlinePlus stellt klar, dass Immuntherapie nicht so häufig eingesetzt wird wie Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung und dass das Ansprechen stark schwankt. Viele Präparate laufen als Infusion, einzelne als Spritze unter die Haut. Zyklen mit Pausen sind üblich, damit sich gesundes Gewebe erholen kann. Typische Einsatzgebiete der untersuchten Studien waren fortgeschrittenes Melanom, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs sowie Kopf-Hals-Tumoren.

Die Kehrseite derselben Enthemmung ist die immunbezogene Nebenwirkung. Das Institut listet Hautausschlag und Juckreiz, Husten und Brustschmerz, Bauchschmerz und Durchfall, Leberentzündung, Schilddrüsenstörung, Entzündung der Hirnanhangdrüse, Herzmuskelentzündung, Nierenentzündung und neurologische Schwäche. Wer solche Zeichen kennt, kann früher eingreifen, unabhängig davon, ob die Person männlich oder weiblich ist.

Was die große Analyse von 2018 bei Frauen und Männern fand

Conforti und Kollegen werteten 2018 zwanzig randomisierte Studien mit 11.351 Menschen aus, die Ipilimumab, Tremelimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab erhalten hatten. Zwei Drittel der Teilnehmenden waren Männer (7646), ein Drittel Frauen (3705). Melanom und nichtkleinzelliger Lungenkrebs stellten je rund ein Drittel der Fälle. Gegenüber der jeweiligen Kontrolle lag das relative Sterberisiko bei Männern bei 0,72, bei Frauen bei 0,86; der Unterschied war statistisch auffällig (p = 0,0019).

Beide Gruppen profitierten also gegenüber Chemotherapie oder Placebo. Der relative Gewinn erschien bei Männern größer. Die Autoren selbst warnten davor, Frauen deswegen eine zugelassene Immuntherapie vorzuenthalten. Sie forderten mehr Frauen in Studien und ein besseres Verständnis der Mechanismen, statt sofort getrennte Standards festzulegen. Genau diese Zurückhaltung hat sich in den folgenden Jahren als richtig erwiesen.

Die Arbeit hatte Grenzen, die 2018 schon sichtbar waren. Sie stützte sich auf veröffentlichte Untergruppen, nicht auf individuelle Patientendaten. Viele Studien mischten sehr verschiedene Tumoren. Rauchen, Begleiterkrankungen, spätere Therapielinien und das soziale Geschlecht blieben unberücksichtigt. Frauen waren in fast jeder Studie in der Minderheit. Eine einzelne Hazard Ratio über alle Krebsarten kann deshalb einen echten biologischen Effekt ebenso abbilden wie ein Artefakt der Studienzusammensetzung.

Für Lesende heißt das: Die Zahl von 2018 ist ein Startpunkt, kein Behandlungsschlüssel. Wer damals den Satz hörte, Immuntherapie wirke bei Männern doppelt so stark, hörte eine grobe Vereinfachung einer Untergruppenanalyse. Die späteren Arbeiten haben genau diese Vereinfachung geprüft.

Warum spätere Metastudien den Geschlechtsunterschied relativiert haben

Wallis und Kollegen aktualisierten die Frage 2019 mit 23 Studien: 9322 Männer und 4399 Frauen, die meisten im siebten Lebensjahrzehnt. Das relative Sterberisiko gegenüber dem jeweiligen Standard lag bei Männern bei 0,75 und bei Frauen bei 0,77. Ein statistisch greifbarer Unterschied zwischen den Geschlechtern fehlte (p = 0,60). Untergruppen nach Tumor, Therapielinie und Wirkstoffklasse änderten das Bild nicht.

Der methodische Schlüssel lag in den eingeschlossenen Studien. Wallis nahm auch Prüfungen auf, in denen ein PD-1- oder PD-L1-Hemmer zusammen mit Chemotherapie gegeben wurde. Genau diese Kombinationen fehlten in der ersten Conforti-Auswertung weitgehend. Wo Frauen unter der Kombination stärker profitierten, glich das den Vorteil der Männer unter Monotherapie aus. Der scheinbare Geschlechtsunterschied von 2018 war also mindestens zum Teil ein Unterschied der Vergleichsarme.

Lai und Kollegen fassten 2021 neununddreißig Studien mit 22.268 Erkrankten zusammen, davon 69 Prozent Männer. Das relative Sterberisiko lag bei 0,75 für Männer und 0,77 für Frauen; beim progressionsfreien Überleben 0,64 gegen 0,67. Die Interaktionstests fanden keinen Geschlechtsunterschied. Die Autoren schrieben ausdrücklich, das Geschlecht solle nicht entscheiden, ob ein Checkpointhemmer überhaupt infrage kommt.

Eine noch größere Sammlung von Zhong und Kollegen aus dem Jahr 2024 (103 Arbeiten, 63.755 Personen, rund 70 Prozent Männer) fand wieder einen kleinen Vorsprung der Männer: relatives Sterberisiko 0,77 gegen 0,81, im PD-1-Strang deutlicher. Die Richtung erinnert an 2018, die Differenz ist schmaler, und die Autoren selbst betonen Tumorart und Wirkstoff als Mitspieler. Wer nur eine dieser Arbeiten liest, hält das Geschlecht für entscheidend oder für irrelevant. Zusammen gelesen bleibt ein schmaler, schemaabhängiger Effekt, kein Grund für getrennte Zulassungen.

Lungenkrebs: alleiniger Hemmer oder Kombination mit Chemotherapie?

Beim fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom wird der Geschlechtsunterschied sichtbar, sobald man Monotherapie und Kombination trennt. Conforti und Kollegen prüften 2019 acht Studien zur Kombination aus PD-1- oder PD-L1-Hemmer plus Chemotherapie gegen Chemotherapie allein. Das relative Sterberisiko lag bei Männern bei 0,76, bei Frauen bei 0,48. Das Verhältnis der Hazard Ratios sprach für einen statistisch größeren Gewinn der Frauen.

In derselben Arbeit lag das Bild für die alleinige PD-1-Gabe anders. Sechs Erstlinienstudien zeigten für die Monotherapie ein relatives Sterberisiko von 0,78 bei Männern und 0,97 bei Frauen. Für die Kombination war es 0,76 gegen 0,44. Frauen mit fortgeschrittenem Lungenkrebs zogen also aus der Zugabe von Chemotherapie zum Checkpointhemmer im Mittel mehr, Männer aus dem alleinigen Hemmer eher mehr. Das ist kein Rezept für die einzelne Person, aber ein Hinweis, warum 2018 und 2019 sich widersprachen.

2021 wiederholten dieselben Autoren die Frage für Tumoren mit hoher PD-L1-Expression. Vier randomisierte Studien mit 1672 Erkrankten (73 Prozent Männer) verglichen Erstlinien-Monotherapie mit Chemotherapie. Das relative Sterberisiko lag bei Männern bei 0,59, bei Frauen bei 0,84 und war bei Frauen nicht mehr klar von 1 verschieden. Hohe PD-L1-Werte sagten den Nutzen der Monotherapie also bei Männern zuverlässiger voraus als bei Frauen.

Eine biologische Lesart, die mehrere Reviews teilen, lautet: Tumoren von Männern tragen oft mehr Mutationen und damit mehr Angriffsflächen für T-Zellen; die weibliche Abwehr ist von vornherein aktiver, der Tumor dafür oft weniger antigen. Chemotherapie kann Antigenität erhöhen, indem sie Zellen zerstört und Bruchstücke sichtbar macht. Dann nutzt die bereits stärkere weibliche Abwehr den Checkpointhemmer besser. Bleibt es bei der Monotherapie, profitieren eher die antigenreicheren männlichen Tumoren. Rauchen, das bei Männern in älteren Kohorten häufiger war, verdreht diese Rechnung zusätzlich.

Für die Sprechstunde folgt daraus keine Geschlechtsquote. Die Wahl zwischen alleinigem Hemmer und Kombination richtet sich nach PD-L1, Mutationstests, Allgemeinzustand und Leitlinie der jeweiligen Tumorentität. Das Geschlecht gehört in das Gespräch über Erwartungen und Nebenwirkungen, nicht an die Stelle dieser Marker.

Warum die Abwehr von Frauen und Männern unterschiedlich arbeitet

Frauen produzieren im Mittel mehr Antikörper, haben höhere Zahlen von CD4-T-Zellen und eine kräftigere angeborene Abwehr als Männer. Lai und Kollegen erinnern daran, dass rund 80 Prozent der Autoimmunerkrankungen weltweit Frauen betreffen, während Männer bei vielen soliden Tumoren häufiger erkranken und sterben. Dieselbe kräftigere Abwehr, die Infekte rascher räumt, kann Checkpointhemmer stärker anheizen und zugleich Autoimmunität bahnen.

Hormone greifen direkt in die Checkpointwege ein. Östrogen kann über den Rezeptor ERα die Menge an PD-L1 auf Tumorzellen erhöhen; Androgene können T-Zellen in einen erschöpften Zustand drücken. X-chromosomale Immungene entgehen bei Frauen teilweise der Inaktivierung. Das Mikrobiom, das die Wirkung von PD-1-Hemmern mitformt, unterscheidet sich ebenfalls nach Geschlecht und Lebensstil. Keiner dieser Wege ist so eindeutig, dass man daraus heute eine Dosis oder ein Präparat ableiten könnte.

Verhaltensfaktoren überlagern die Biologie. Männer rauchen in älteren Studienkohorten häufiger und länger; Rauchen erhöht die Mutationslast mancher Lungenkarzinome und damit oft das Ansprechen auf Checkpointhemmer. Körpergewicht, Begleiterkrankungen und spätere Therapielinien sind zwischen den Geschlechtern ungleich verteilt. Eine Metastudie, die nur das Kreuzchen „männlich“ oder „weiblich“ kennt, kann diese Schichten nicht trennen.

Zwei Ebenen darf man nicht vermischen. Das biologische Geschlecht meint Chromosomen, Hormone und Keimdrüsen. Das soziale Geschlecht meint Rollen, Zugang zur Versorgung und Meldeverhalten von Beschwerden. Beide können Studienergebnisse verzerren. Die NIH-Vorgabe, in Phase-3-Studien nach Geschlecht auszuwerten, meint in der aktuellen Fassung das biologische Geschlecht; sie ersetzt nicht die Frage, wer überhaupt in die Studie kommt.

Welche Nebenwirkungen häufiger welches Geschlecht treffen

Frauen tragen in großen Studien ein höheres Risiko für schwere Nebenwirkungen, und der Abstand ist bei Immuntherapie besonders groß. Unger und Kollegen werteten 2022 die behandlungsbezogenen Ereignisse aus 202 SWOG-Studien mit 23.296 Personen aus, darunter 2319 unter Immuntherapie. Frauen hatten insgesamt ein um 34 Prozent höheres Risiko für schwere Ereignisse (Grad 3 oder mehr; Odds Ratio 1,34). Unter Immuntherapie lag das Odds Ratio bei 1,49, für schwere symptomatische Ereignisse bei 1,66.

Objektive nicht-hämatologische Schäden unterschieden sich in dieser Auswertung nicht klar. Hämatologische Toxizität war bei Frauen unter Chemotherapie und unter Immuntherapie häufiger. Die Autoren nennen Meldeverhalten, Arzneimittelstoffwechsel, tatsächlich erhaltene Dosis und Therapietreue als mögliche Erklärungen. Ein biologischer Unterschied der Immunreaktion bleibt daneben plausibel, ist aber aus diesen Zahlen nicht isolierbar.

Organmuster aus kleineren Kohorten ergänzen das Bild, ohne es zu ersetzen. Frauen entwickeln unter PD-1-Hemmern häufiger Schilddrüsenstörungen, Gelenkbeschwerden und in manchen Serien eine Lungenentzündung; Männer erscheinen in Pharmakovigilanzdaten häufiger bei bestimmten Nierenschäden. Schwere Grad-3-Ereignisse sind in mehreren Serien ähnlich häufig, während Frauen öfter Cortison brauchen. Das passt zu einer empfindlicheren, nicht unbedingt gefährlicheren Reaktion.

Die ASCO-Aktualisierung von 2021 steuert die Behandlung nach Schweregrad und Organ, nicht nach Geschlecht. Bei Grad 1 läuft die Therapie meist weiter, ausgenommen bestimmte neurologische, Blut- und Herzschäden. Grad 2 rechtfertigt oft eine Pause, Grad 3 hohe Cortisondosen mit Ausschleichen über mindestens vier bis sechs Wochen, Grad 4 in der Regel das dauerhafte Absetzen, außer bei hormonellen Ausfällen, die sich ersetzen lassen. Dieselbe Leiter gilt für Frauen und Männer.

Warum Frauen in den Immuntherapiestudien oft fehlen

In der Conforti-Auswertung von 2018 waren 67 Prozent der Teilnehmenden Männer, in der Lai-Sammlung von 2021 waren es 69 Prozent, in der Zhong-Sammlung von 2024 rund 70 Prozent. Ein Teil erklärt sich durch die Tumorauswahl: Lungen-, Blasen-, Nieren- und Kopf-Hals-Krebs treffen Männer häufiger. Ein anderer Teil ist Untererfassung. Selbst in Tumoren, die beide Geschlechter ähnlich oft treffen, bleiben Frauen in vielen Prüfungen unter der zu erwartenden Quote.

Die US-amerikanischen National Institutes of Health verlangen für finanzierte Phase-3-Studien eine gültige Auswertung nach Geschlecht, wenn frühere Daten einen Unterschied weder belegen noch widerlegen. Reicht die Vorbewertung nicht für getrennte Hauptfragen, muss die Studie dennoch so rekrutieren, dass eine valide Analyse möglich bleibt. Kosten oder schwierige Rekrutierung gelten nicht als Grund, Frauen auszuschließen. Die Vorgabe ist älter als die Checkpointhemmer und wurde 2025 sprachlich an aktuelle Bundesstandards angepasst.

Viele Zulassungsstudien berichten das Geschlecht in der Basistabelle und hören dort auf. Untergruppenanalysen zum Überleben nach Geschlecht fehlen in einem großen Teil der Checkpointhemmer-Prüfungen. Dann bleibt der Kliniker auf Metastudien angewiesen, die veröffentlichte Hazard Ratios zusammenwerfen. Je kleiner der Frauenanteil, desto unschärfer wird genau diese Zahl.

Für Patientinnen folgt daraus ein praktischer Punkt, kein Misstrauen gegen das Medikament. Wer als Frau in eine Studie aufgenommen wird, verbessert die Datenlage für die nächste Generation. Wer behandelt wird, darf nach der erwarteten Wirkung und nach der erwarteten Toxizität in der eigenen Gruppe fragen, ohne dass die Antwort heute eine andere Standarddosis bedeuten muss.

Wann die Onkologie anrufen, wann die Notaufnahme?

Neue oder rasch zunehmende Beschwerden unter einem Checkpointhemmer gehören noch am selben Tag in die onkologische Sprechstunde, nicht in die Selbstbeobachtung über das Wochenende. Das National Cancer Institute betont, dass niemand vorhersagen kann, wann eine immunbezogene Entzündung beginnt; entscheidend ist, dass sie früh erkannt wird. Cortison wirkt besser, solange der Schaden begrenzt ist.

In die Notaufnahme gehören Zeichen, die Herz, Lunge, Darm oder Nervensystem bedrohen. Brustschmerz, zunehmende Luftnot, rascher Herzschlag oder Ohnmacht können eine Herzmuskel- oder Lungenentzündung anzeigen. Blutiger oder sehr häufiger Durchfall, heftiger Bauchschmerz und Kreislaufschwäche sprechen für eine schwere Darmentzündung. Plötzliche Muskelschwäche, Taubheit oder Atemnot können eine Nervenbeteiligung sein. Hohes Fieber mit Schüttelfrost während oder kurz nach der Infusion kann eine Infusionsreaktion oder, selten, eine überschießende Zytokinantwort sein.

Die Onkologie am nächsten Werktag reicht bei isoliertem, blandem Hautausschlag, bei neuem Juckreiz ohne Blasen, bei leichter Übelkeit oder bei einer Schilddrüsenwert-Veränderung ohne schwere Symptome, sofern das Team erreichbar ist und klare Anweisungen gibt. Auch dann gilt: lieber einmal zu viel anrufen als eine Kolitis oder Pneumonitis zu übersehen. Partner und Angehörige sollten die Liste kennen, weil Erkrankte immunbezogene Müdigkeit oft als „normalen Krebstag“ abtun.

Ein bestehender Autoimmunbefund, eine Schwangerschaft oder eine geplante Impfung ändern die Schwelle nach unten. Das Team muss diese Punkte vor dem ersten Zyklus kennen. Geschlecht allein senkt oder hebt die Schwelle nicht; die höhere Rate symptomatischer Ereignisse bei Frauen in der Unger-Auswertung spricht aber dafür, Beschwerden von Patientinnen besonders ernst zu nehmen und nicht als Überempfindlichkeit abzutun.

• Rufen Sie die Onkologie noch am Behandlungstag an, wenn neu Husten, Durchfall, Hautausschlag oder starke Müdigkeit auftreten.
• Gehen Sie in die Notaufnahme bei Brustschmerz, schwerer Luftnot, blutigem Durchfall, plötzlicher Lähmung oder Bewusstseinsänderung.
• Nennen Sie jedem Arzt, der Sie sieht, den Namen des Checkpointhemmers und das Datum der letzten Gabe.
• Setzen Sie Cortison oder den Hemmer nicht selbst ab oder zu; Dosis und Pause steuert das behandelnde Team nach dem Schweregrad.

Soll die Therapie nach dem biologischen Geschlecht gewählt werden?

Nein. Weder ASCO noch die großen Metastudien empfehlen, Frauen eine zugelassene Immuntherapie zu verweigern oder Männern automatisch die Monotherapie zu geben. Conforti schrieb das 2018 bereits in die Interpretation; Wallis und Lai haben es 2019 und 2021 mit größeren Datensätzen bekräftigt. Zhong 2024 hält das Geschlecht für einen Einflussfaktor unter mehreren, nicht für einen Schalter.

Was sich seit der ersten Welle geändert hat, ist die Feinauflösung. Beim Lungenkrebs kann die Kombination aus Checkpointhemmer und Chemotherapie für Frauen im Mittel den größeren Überlebensgewinn bringen, die Monotherapie eher für Männer. Das ersetzt nicht PD-L1, Treiber-Mutationen, Leistungszustand und Vortherapien. Es erklärt, warum eine einzige Zahl „Männer profitieren mehr“ von 2018 die heutige Praxis nicht tragen darf.

Toxizität verdient denselben nüchternen Satz. Frauen haben in der Unger-Auswertung ein höheres Risiko für schwere symptomatische Ereignisse unter Immuntherapie. Die Behandlung dieser Ereignisse bleibt die ASCO-Leiter nach Grad: beobachten, pausieren, Cortison, absetzen. Ein anderes Startschema nur wegen des Geschlechts steht in der Leitlinie nicht.

Wer vor der Therapieentscheidung sitzt, kann drei konkrete Fragen stellen. Welches Schema ist für meinen Tumor und meine Marker Leitlinie, unabhängig vom Geschlecht? Welche Nebenwirkungen muss ich in den ersten Wochen besonders rasch melden? Gibt es für meine Situation eine Studie, die Geschlecht von vornherein auswertet? Die Antworten ändern selten das Medikament, sie ändern oft, wie aufmerksam die ersten Zyklen begleitet werden.

Fazit

Das biologische Geschlecht formt Abwehr, Tumorantigenität und Nebenwirkungen, ersetzt aber nicht die Leitlinie. Seit 2018 hat sich der Satz „Männer profitieren deutlich mehr“ in einen differenzierteren Befund verwandelt: Gesamtnutzen für beide, möglicher Vorteil der Monotherapie bei Männern und der Kombination bei Frauen mit Lungenkrebs, höheres Risiko schwerer symptomatischer Ereignisse bei Frauen. Keine Fachgesellschaft hat daraus getrennte Standards gemacht.

Für den nächsten Arzttermin reichen drei Punkte. Lassen Sie sich das für Ihren Tumor vorgesehene Schema erklären, inklusive der Alternative mit oder ohne Chemotherapie. Schreiben Sie die Warnsignale auf, die noch am selben Tag die Onkologie oder die Notaufnahme brauchen. Fragen Sie, ob Ihre Studie oder Ihr Register Geschlecht auswertet. Die Cleveland Clinic formuliert den Rahmen nüchtern: Immuntherapie heilt Krebs nicht, kann manchen Menschen aber mehr Zeit geben. Diese Zeit sichert, wer Nebenwirkungen ernst nimmt und das Geschlecht als Hinweis, nicht als Schicksal behandelt.

Quellen

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2. Cleveland Clinic: Immunotherapy for Cancer. Cleveland Clinic, 12. August 2025.
3. MedlinePlus: Cancer Immunotherapy. MedlinePlus, Stand: 2025.
4. Conforti F, Pala L et al.: Cancer immunotherapy efficacy and patients‘ sex: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Oncology, 16. Mai 2018.
5. Wallis CJD, Butaney M et al.: Association of Patient Sex With Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors and Overall Survival in Advanced Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology, 1. April 2019.
6. Conforti F, Pala L et al.: Sex-Based Heterogeneity in Response to Lung Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of the National Cancer Institute, 1. August 2019.
7. Lai LT, Gu WG et al.: Sex-related differences in the efficacy of immune checkpoint inhibitors in malignancy: a systematic review and meta-analysis. Aging, 4. Juni 2021.
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