Forscher haben nun die Mechanismen eines Proteins namens SOD1 untersucht, von dem bekannt ist, dass es eine Rolle bei der amyotrophen Lateralsklerose spielt, und sie entdeckten einige überraschende Befunde.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass, während kleine Aggregate von SOD1 die neurologische Erkrankung antreiben können, es möglich ist, dass größere Aggregate tatsächlich helfen können, Neuronen zu schützen.
Leitender Studienautor Cheng Zhu, Ph.D. – von der University of North Carolina in Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) – und Kollegen vor kurzem ihre Ergebnisse in der berichtet.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt, ist eine neurodegenerative Erkrankung, von der schätzungsweise etwa 14.000 bis 15.000 Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind.
Bei der ALS werden die Motoneuronen – die Nervenzellen, die die willkürliche Muskelbewegung kontrollieren – sich allmählich verschlechtern. Wenn die Krankheit fortschreitet, werden sich die Symptome verschlimmern und Menschen mit dieser Erkrankung verlieren schließlich ihre Fähigkeit zu gehen, zu sprechen und zu atmen.
Es gibt keine Heilung für ALS, und die Mehrheit der Menschen mit der Erkrankung versterben als Folge von Atemversagen. Dies tritt am häufigsten innerhalb von 3-5 Jahren nach Beginn der Symptome auf.
Die genaue Ursache von ALS bleibt unklar, aber Forscher haben Mutationen im SOD1-Gen als möglichen Schuldigen identifiziert.
Studien haben gezeigt, dass diese Mutationen zur Produktion von toxischen SOD1-Proteinen führen und dass diese fibröse Aggregate bilden, die Motoneuronen zerstören können.
Trimere, Fibrillen und Neuronen
Wie Zhu und Kollegen erklären, gibt es zwei Arten von faserigen Aggregaten, die von SOD1-Proteinen gebildet werden: kleine Aggregate, die aus nur wenigen SOD1-Proteinen bestehen; und größere Aggregate oder Fibrillen, die mehrere SOD1-Proteine umfassen.
In einer früheren Studie fand das Team heraus, dass faserige Aggregate, die aus nur drei SOD1-Proteinen bestehen – die sogenannten "Trimere" – motorische Neuronen-ähnliche Zellen zerstören können. Die Beweise für die Toxizität von größeren Fibrillen sind jedoch spärlich gewesen, wobei viele Studien nicht zeigen konnten, dass sie Neuronen schädigen.
Darüber hinaus stellt das Team fest, dass Medikamente, die entwickelt wurden, um größere faserige Aggregate von Motoneuronen zu entfernen, in klinischen Studien keinen Erfolg gezeigt haben.
Dies wirft die Frage auf: Sind größere faserige Aggregate eine Ursache für den neuronalen Tod? Um dies herauszufinden, machten sich Zhu und Kollegen daran, die Effekte von Trimeren und größeren Fibrillen auf Neuronen zu vergleichen – aber das war nicht ohne Schwierigkeiten.
"Eine Herausforderung", stellt Zhu fest, "ist, dass die kleineren Strukturen wie Trimere meist nur vorübergehend auf dem Weg zu größeren Strukturen existieren."
"Aber wir konnten eine SOD1-Mutation finden", fügt er hinzu, "die die Trimerstruktur stabilisiert und eine weitere Mutation, die die Bildung größerer Fibrillen auf Kosten kleinerer Strukturen fördert."
"So waren wir in der Lage, die Effekte dieser beiden Spezies des Proteins zu trennen."
Größere Fibrillen schützen, nicht zerstören
In ihrer Studie untersuchten die Forscher die Auswirkungen von mutierten SOD1-Proteinen auf Zellen, die die Motoneuronen imitieren, die bei Menschen mit ALS zerstört werden.
Verglichen mit Motoneuronen-ähnlichen Zellen, die normale SOD1-Proteine besaßen, fanden die Wissenschaftler heraus, dass mutierte SOD1-Proteine, die primär Trimere bildeten, motorneuronenähnliche Zellen töteten.
"Bei Betrachtung verschiedener SOD1-Mutanten beobachteten wir, dass der Grad der Toxizität mit dem Ausmaß der Trimerbildung korreliert", sagt Zhu.
Sie entdeckten jedoch, dass wenn mutierte SOD1-Proteine größere Fibrillen produzierten, die Trimere supprimierten, die Funktion von Motoneuronen-ähnlichen Zellen mit Zellen mit normaler SOD1 vergleichbar war. Dies legt nahe, dass größere Fibrillen Neuronen schützen und nicht zerstören.
Den Forschern zufolge deuten diese Befunde darauf hin, dass die Förderung der Fibrillenbildung im Gehirn eine mögliche Behandlung für ALS sein könnte, die durch Mutationen im SOD1-Gen ausgelöst wird.
Und die möglichen Vorteile sind möglicherweise nicht auf ALS beschränkt; Eine Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen – einschließlich der Parkinson-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit – werden durch Fibrillen-artige Aggregate angetrieben.
"Obwohl SOD1-assoziierte ALS nur einen kleinen Bruchteil aller ALS-Fälle darstellt, könnte die Entdeckung der Ursprünge der Neurotoxizität in der SOD1-Aggregation die zugrunde liegenden Ursachen einer ganzen Klasse neurodegenerativer Erkrankungen aufklären."
Senior Autor Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Die Forscher wollen nun herausfinden, wie mutierte SOD1-Proteine Trimere produzieren und Medikamente identifizieren, die ihre Bildung blockieren können.
