Eine Verletzung der Mitochondrien – winzige Kraftpakete in Zellen, die sie mit Energie versorgen – löst Ereignisse aus, die früh bei der Alzheimer-Krankheit auftreten und ein vielversprechendes Behandlungsziel darstellen können.
So schließt eine neue Studie in der Zeitschrift, die zeigt, wie oligomeres Amyloid-beta – ein hochgiftiges Protein – die Mitochondrien zerstört.
Die Studie zeigt auch, wie eine Vorbehandlung menschliche Gehirnzellen vor solchen Schäden schützen könnte.
"Mitochondrien", sagt Leitautor Dr. Diego Mastroeni, Assistenzprofessor an der Arizona State University in Tempe, "sind die Hauptquelle von Energie in Gehirnzellen und Defizite im Energiestoffwechsel haben sich als eines der frühesten Ereignisse bei der Alzheimer-Krankheit erwiesen Pathobiologie. "
Alzheimer ist eine verheerende Krankheit, die Hirngewebe zerstört und die Menschen ihrer Fähigkeit beraubt, zu denken, sich zu erinnern, Entscheidungen zu treffen, Kontakte zu knüpfen und unabhängig zu leben.
Es ist die häufigste Form von Demenz und die sechste Todesursache in den Vereinigten Staaten, wo mehr als 5 Millionen Menschen die Krankheit haben.
Die Last der Alzheimer-Krankheit in den USA nimmt mit dem Alter der Bevölkerung zu. Die Kosten für Alzheimer und andere Demenzerkrankungen werden von 2017 bis 2050 von 259 Milliarden auf 1,1 Billionen US-Dollar steigen.
Im weiteren Verlauf verändert die Krankheit die Biologie und Chemie des Gehirns, wodurch Nervenzellen oder Neuronen zugrunde gehen und Gewebe schrumpfen kann.
Es gibt derzeit keine Heilung oder wirksame Behandlung, die den Fortschritt der Alzheimer-Krankheit erheblich verlangsamt.
Es ist bekannt, dass Anzeichen einer frühen Gewebsveränderung im Gange sind, bevor Verhaltenssymptome von Alzheimer auftauchen; Trotz einiger starker Theorien bleiben die genauen Ursachen jedoch ein Rätsel.
Amyloid-Beta und Alzheimer-Krankheit
Eine dominierende Theorie über die Ursprünge von Alzheimer schlägt vor, dass die Anhäufung von klebrigen Proteinfragmenten, Amyloid beta genannt, die Kette von Ereignissen im Gehirn auslöst, die zu der Krankheit führen.
Der Hauptbeweis, um diese Amyloid-Theorie zu stützen, ist, dass Gehirne Autopsien von Menschen, die mit Alzheimer-Krankheit gestorben sind, zwei unterschiedliche Arten von abnormalen Proteinansammlungen haben: Verwicklungen in Zellen und Plaques zwischen Zellen.
Diese Merkmale der Alzheimer-Krankheit wurden hauptsächlich im Hippocampus, Neokortex und anderen Teilen des Gehirns gefunden, die unterhalb des Kortex sitzen und für das Denken, das Gedächtnis und das Lernen wichtig sind.
Da jedoch die Forschung die Krankheit und ihre möglichen Ursachen näher untersucht hat, sind Probleme mit der Amyloid-Theorie aufgetaucht, sagen die Autoren der neuen Studie.
Ein Problem betrifft Inkonsistenzen in den Beweisen. Zum Beispiel haben einige Studien berichtet, dass, trotz der starken Präsenz von Amyloid-Plaques in ihren Gehirnen, einige ältere Patienten keine messbaren Defizite im Denken und Gedächtnis zeigten, während andere Patienten mit schweren Alzheimer-ähnlichen Symptomen nur sehr wenig anomalen Amyloid-Protein aufwiesen .
Ein weiterer Grund, die Amyloid-Theorie in Frage zu stellen, ist, dass experimentelle Medikamente, die auf Amyloid als einen Weg zur Behandlung von Alzheimer abzielen, enttäuschende Ergebnisse in klinischen Versuchen gezeigt haben und es nicht geschafft haben, den Rückgang aufzuhalten.
Diese Fragen und Probleme haben Forscher dazu gebracht zu argumentieren, dass Plaques und Tangles wahrscheinlich in späteren Stadien von Alzheimer auftauchen und dass andere Auslöser beteiligt sind.
Eine Rolle für die Mitochondrien?
Mitochondrien sind winzige Kompartimente in Zellen, in denen Sauerstoff und Nährstoffe in Adenosintriphosphat (ATP) umgewandelt werden, das die Hauptquelle für die zelluläre Aktivität ist.
"Jahrzehnte der Forschung" haben gezeigt, dass sich diese zellulären Kraftpakete zwischen Alzheimer-Gehirnen und gesunden Gehirnen unterscheiden.
Dies hat zu der Ansicht geführt, dass Mitochondrien eine wichtige Rolle bei Alzheimer spielen, nicht nur als Beitrag, sondern auch als Treiber von Krankheiten.
Die aktuelle Debatte reicht von der Annahme, dass Beta-Amyloid eine mitochondriale Dysfunktion verursacht, zu der Annahme, dass eine "Kaskade" mitochondrialer Veränderungen die Entwicklung von Beta-Amyloid "hierarchisch überlagert".
Ein weiteres Argument in der Debatte schlägt vor, dass bei der Alzheimer-Krankheit eine "hochtoxische" Form von Amyloid-beta – bekannt als oligomeres Amyloid-beta – den natürlichen Rückgang der Mitochondrien beschleunigt.
Die neue Studie, die den Einfluss von oligomerem Amyloid beta auf Mitochondrien in Gehirnzellen untersucht, liefert neue Erkenntnisse in dieser Richtung.
Hinweise auf Störungen der Mitochondrien
Für ihre Studie extrahierten Dr. Mastroeni und Kollegen pyramidale Neuronen aus dem Hippocampus in den Gehirnen von Patienten, die an Alzheimer gestorben waren.
Pyramidale Neuronen wurden als die "Macher und Shaker" des Gehirns beschrieben und sind wichtig für die kognitive Verarbeitung. Hirnschädigende Krankheiten wie Alzheimer sind dafür bekannt, diese Zellen überproportional zu töten.
Bei der Untersuchung der pyramidenförmigen Neuronen im Hippocampus fanden die Forscher Hinweise – in Form einer reduzierten Expression vieler mitochondrialer Gene – darauf, dass ihre Mitochondrien durch oligomeres Amyloid beta zerstört worden waren.
Sie fanden die gleiche reduzierte Expression von mitochondrialen Genen, die auftraten, wenn sie Zellen aus einer menschlichen Neuroblastom-Zelllinie dem toxischen Protein aussetzten.
Andere Arten von Zellen – wie Astrozyten und Mikroglia-Zellen -, die aus dem Hippocampus der gleichen Alzheimer-Krankheit-Gehirne extrahiert wurden, zeigten keine Hinweise auf beeinträchtigte Mitochondrien. Astrozyten- und Mikrogliazellen bieten Unterstützung wie die Aufrechterhaltung des chemischen Gleichgewichts und die Versorgung mit Nährstoffen.
Vorbehandlung kann Neuronen schützen
In einer weiteren Reihe von Experimenten behandelten die Forscher menschliche Neuronen im Labor mit einer Verbindung, die strukturell CoQ10 ähnelt, von der bekannt ist, dass sie ATP verstärkt und oxidativen Stress begrenzt, ein weiterer Prozess, der Mitochondrien abbauen kann.
Wenn sie die vorbehandelten Neuronen gegenüber oligomerem Amyloid beta exponierten, zeigten sie reduzierte Anzeichen einer mitochondrialen Verschlechterung. Sie deuten darauf hin, dass dieses Ergebnis den Weg zu neuen Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit ebnen könnte.
"Diese Studie verstärkt die Toxizität von oligomerem Amyloid-beta auf neuronale Mitochondrien und betont die Bedeutung schützender Verbindungen zum Schutz der Mitochondrien vor oligomerer Beta-Amyloid-Toxizität."
Dr. Diego Mastroeni
