Eine neue Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde, hat eine neue Rolle für ein Gen entdeckt, von dem bekannt ist, dass es bei der Entwicklung von Alzheimer eine Schlüsselrolle spielt: ApoE. Dieses neu gewonnene Verständnis gibt Forschern ein neuartiges therapeutisches Ziel, von dem sie hoffen, dass es ihnen bald möglich sein wird, den Zustand zu heilen.
Der leitende Autor der neuen Studie ist Dr. David Holtzman, Leiter der Abteilung für Neurologie an der Washington University School of Medicine in St. Louis, MO. Das Team um Dr. Holtzman untersuchte die Wirkung der ApoE4-Genvariante auf die Entstehung der Alzheimer-Krankheit.
ApoE ist ein Gen, das für die Bildung des Proteins Apolipoprotein E verantwortlich ist, das in Kombination mit Fetten Lipoproteine bildet. Letztere tragen Cholesterin durch den Blutkreislauf.
ApoE hat verschiedene Varianten oder Allele: e2, e3 und e4. Studien haben gezeigt, dass ApoE e4 (ApoE4) für Träger ein dramatisches Risiko darstellt, an Alzheimer zu erkranken.
In der Tat sind Menschen mit einer Kopie des Gens zwei bis drei Mal häufiger diese Art von Demenz zu entwickeln, während diejenigen mit beiden Kopien des Gens 12-mal häufiger die Krankheit haben.
Darüber hinaus haben Untersuchungen der Hirnpathologie gezeigt, dass Menschen mit ApoE4 mehr Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn angesammelt haben. Beta-Amyloid ist ein klebriges Protein, das sich zusammenballen kann und die Neuron-zu-Neuron-Signalgebung bei Alzheimer-Patienten blockiert.
Während bekannt ist, dass ApoE4 bei der Alzheimer-Krankheit irgendwie entscheidend ist, bleibt der Mechanismus, durch den dieses Gen zur Krankheitsbildung beiträgt, unklar.
Die neue Forschung von Dr. Holtzman und seinen Kollegen beleuchtet diesen Mechanismus. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass ApoE4 "arbeiten" kann, indem es den Schaden, der durch ein anderes Protein verursacht wird, das mit Alzheimer assoziiert ist, verschlimmert: Tau.
ApoE verstärkt Tau-Schaden in Mäusen
In einem gesunden Gehirn hilft das Tau-Protein, Nährstoffe und andere Vorräte zu Neuronen zu transportieren. In einem Gehirn, das von der Alzheimer-Krankheit befallen ist, bildet Tau jedoch Tangles, die dieses essentielle Transportsystem zerstören.
Dr. Holtzman und sein Team entwarfen ein Mausmodell, in dem die Nagetiere eine modifizierte Form von menschlichem Tau hatten, die sie für die Verhedderung prädisponierte.
Sie konstruierten die Mäuse genetisch so, dass sie menschliche Versionen des ApoE-Gens – nämlich e2, e3 und e4 – anstelle ihres mausspezifischen ApoE trugen.
Die Forscher folgten den Mäusen für 9 Monate. Zu dieser Zeit zeigten die Mäuse mit dem e4-Allel die meiste Neurodegeneration, während jene mit e2 am wenigsten aufwiesen.
Bei den Mäusen mit ApoE-Variationen waren der Hippokampus und der entorhinale Kortex – beides Gehirnregionen, die für das Gedächtnis wichtig sind – atrophiert. Diese Mäuse wiesen auch einen Hirnschaden auf, wobei zahlreiche Gehirnzellen abgestorben waren.
Die Studie ergab, dass Tau-Tangles nicht so schädlich waren, wenn ApoE nicht vorhanden war. Tatsächlich zeigten Mäuse, denen ApoE insgesamt fehlte, keinen Hirnschaden.
Das Team fand auch heraus, dass die Immunzellen in den Gehirnen von Mäusen mit ApoE4 aktiviert wurden, was auf eine starke Entzündungsreaktion hindeutet. Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse, denen ApoE4 fehlte, keine Immunzellenaktivierung.
"ApoE4 scheint mehr Schaden anzurichten als die anderen Varianten, weil es eine viel höhere Entzündungsreaktion auslöst, und es ist wahrscheinlich, dass die Entzündung eine Verletzung verursacht", erklärt Dr. Holtzman.
"Aber alle Formen von ApoE – sogar ApoE2 – sind in gewissem Maße schädlich, wenn sich Tau zusammenballen und akkumulieren. Das Beste scheint in dieser Umgebung zu sein, überhaupt kein ApoE im Gehirn zu haben", fügt er hinzu.
Reduzieren ApoE kann Krankheit blockieren
Um zu untersuchen, ob ApoE die gleiche Rolle in menschlichen Gehirnen spielt, untersuchten die Forscher Autopsieproben von 79 Menschen, die an Tau-Pathologien gestorben waren, und inventarisierten die ApoE-Varianten, die diese Personen hatten.
Die Analyse ergab, dass die Gehirne derjenigen mit der e4-Variante von ApoE stärker geschädigt waren als jene ohne die Variante.
"Unter der Annahme, dass unsere Ergebnisse von anderen repliziert werden, denke ich, dass die Reduzierung von ApoE im Gehirn bei Menschen, die sich in den frühesten Stadien der Krankheit befinden, weitere Neurodegeneration verhindern könnte", sagt Dr. Holtzman.
Er erklärt, dass, weil ApoE für den Transport von Cholesterin wichtig ist, die wenigen Menschen, denen das Gen fehlt, als Folge von Cholesterinaufbau vollständig Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickeln.
Kognitiv scheint es jedoch keine offensichtliche Rolle für das Protein zu geben. "Es gibt Leute, die herumlaufen, die kein ApoE haben und die kognitiv gut sind", sagt Dr. Holtzman. "Es scheint für normale Gehirnfunktionen nicht erforderlich zu sein."
Er stellt fest, dass sich die Forschung bislang darauf konzentrierte, entweder Tau oder Beta-Amyloid zu reduzieren, aber ApoE wurde noch nicht ins Visier genommen.
"Sobald Tau akkumuliert, degeneriert das Gehirn […] Was wir fanden, war, dass, wenn ApoE da ist, es die toxische Funktion von Tau verstärkt, was bedeutet, dass wir den Krankheitsprozess stoppen können, wenn wir die ApoE-Spiegel senken können . "
Dr. David Holtzman
