Diabetes Durchbruch: Insulin-produzierende Zellen gebildet mit Malaria-Medikamenten

Diabetes betrifft derzeit 29 Millionen Amerikaner. Seit Jahrzehnten versuchen Forscher, die Insulinzellen der Bauchspeicheldrüse zu ersetzen, die durch die Krankheit zerstört werden. Bahnbrechende Forschung könnte einen Weg gefunden haben, Alpha-Zellen genetisch in Insulin-produzierende Beta-Zellen umzuwandeln.

Laut den Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention (CDC) ist Diabetes in den USA die siebte häufigste Todesursache.

Der CDC-Bericht, dass 29 Millionen Amerikaner derzeit mit der Krankheit leben, und weitere 86 Millionen haben Prädiabetes.

Typ-1-Diabetes ist durch die Unfähigkeit der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet, Insulin zu produzieren. Genauer gesagt hört das körpereigene Immunsystem auf, die Betazellen zu erkennen, die normalerweise für die Insulinproduktion verantwortlich sind. Stattdessen greift es an und zerstört sie.

Ohne Insulin – das normalerweise dem Körper "mitteilt", die Glukosespiegel zu reduzieren – kann der Blutzucker nicht in die Zellen gelangen, wo er normalerweise in Energie umgewandelt wird. Als Ergebnis bleibt Glukose in der Blutbahn stecken, was zu Diabetes führt.

Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler, einen Weg zu finden, diese Beta-Zellen zu ersetzen – manchmal auch als Inselzellen bezeichnet, weil sie in einem endokrinen Bereich der Bauchspeicheldrüse, den Langerhans-Inseln, lokalisiert sind.

Forscher haben versucht, zerstörte Beta-Zellen durch Stammzellen und adulte Zellen durch neue zu ersetzen. Obwohl die Ergebnisse ermutigend sind, müssen sie Erfolg haben.

Forscher vom CeMM-Forschungszentrum für molekulare Medizin in Österreich scheinen nun das fehlende Glied gefunden zu haben, das Hoffnung auf eine Heilung für Typ-1-Diabetes gibt.

Die Rolle von Alpha- und Betazellen

Ein Forscherteam um Stefan Kubicek, Gruppenleiter am CeMM, untersuchte die Rolle einer Reihe von zugelassenen Medikamenten für die Transformation von Alpha- und Betazellen. Ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht

Beta-Zellen, Alpha-Zellen und drei andere Arten von Zellen bilden die Langerhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse, wo sie für die Regulierung des Blutzuckerspiegels verantwortlich sind.

Während Beta-Zellen helfen, eine Verringerung des Blutzuckers zu signalisieren, tun Alpha-Zellen das Gegenteil, indem sie Glucagon produzieren. Alphazellen sind jedoch flexibel: Sie können sich in Betazellen umwandeln.

Im Falle einer extremen Beta-Zelldepletion wurde gezeigt, dass Alpha-Zellen mit Hilfe eines epigenetischen Regulators, der als Arx bekannt ist, in Insulin produzierende Beta-Zellen umgewandelt werden.

Endokrine Zellen brauchen Regulatoren, um ihre Identität zu bewahren. Zum Beispiel haben neuere Studien gezeigt, dass, nachdem die endokrinen Zellen differenziert wurden, der Alphazellen-Epigenetregulator Arx aktiv unterdrückt werden muss, damit Betazellen ihre Identität beibehalten können.

"Arx reguliert viele Gene, die für die Funktionalität einer Alpha-Zelle entscheidend sind", sagt Kubicek. "Vor der Arbeit unseres Mitarbeiters zeigte das Team von Patrick Collombat, dass ein genetischer Knockout von Arx zu einer Umwandlung von Alpha-Zellen in Beta-Zellen führt."

An diesem Punkt wussten die Forscher, dass sie Arx brauchten, um die Zellen zu transformieren, aber sie wussten nicht, ob es andere Faktoren im menschlichen Organismus gab, die den Prozess beeinflussten.

Um dies zu untersuchen, konstruierten Kubicek und das Team Alpha- und Beta-Zelllinien und isolierten sie aus ihrer Umgebung. Sie analysierten die Zellen und zeigten, dass ein Entzug von Arx ausreicht, um einer Zelle ihre Beta-Identität zu verleihen, und keine anderen Faktoren aus dem menschlichen Körper erforderlich sind.

Malaria-Medikament verwandelt Alpha-Zellen in Insulin-produzierende Zellen

Jetzt konnten die Wissenschaftler die Auswirkungen einer breiten Palette von zugelassenen Medikamenten auf kultivierte Alpha-Zellen mit einem speziell entwickelten, vollautomatischen Test testen.

Die Forscher fanden heraus, dass Artemisinine – eine Gruppe von Arzneimitteln, die üblicherweise zur Behandlung von Malaria eingesetzt werden – die gleiche Wirkung wie ein Verlust von Arx haben.

Mit anderen Worten, Artemisinine transformierten pankreatische Alpha-Zellen in funktionelle Insulin-produzierende beta-ähnliche Zellen.

"Mit unserer Studie konnten wir zeigen, dass Artemisinine das epigenetische Programm glukagonproduzierender Alpha-Zellen verändern und tiefgreifende Veränderungen ihrer biochemischen Funktion induzieren", erklärt Kubicek.

Dies geschieht durch die Aktivierung von GABA-Rezeptoren.

Die Wirkung von GABA bei Nagern und Menschen

GABA ist ein wichtiger Neurotransmitter, der von Insel-Beta-Zellen produziert wird. Es funktioniert als ein Sender innerhalb der Inselzellen, wo es die Sekretion und Funktion der Insel reguliert.

Artemisinine umgestalten Alpha-Zellen durch Bindung an ein Protein namens Gephyrin. Dieses Protein aktiviert die GABA-Rezeptoren, die wie zentrale Schalter der zellulären Signalübertragung sind. Am Ende einer längeren Kette biochemischer Reaktionen löst GABA die Produktion von Insulin aus.

Kubiceks Studie bestätigt frühere Mausstudien, die gezeigt haben, dass GABA dazu beiträgt, Alpha-Zellen in Beta-Zellen umzuwandeln. Eine dieser Studien wird von Patrick Collombat geführt und ist in der gleichen Ausgabe von veröffentlicht.

Die vorteilhaften Wirkungen von Artemisininen wurden nicht nur in isolierten Zelllinienexperimenten, sondern auch in Modellorganismen gezeigt. Kubicek und sein Team zeigten, dass das Malariamedikament die Beta-Zellmasse erhöhte und die Homöostase bei Zebrafischen, Mäusen und Ratten verbesserte.

Es ist sehr wahrscheinlich, dass der gleiche Effekt bei Menschen passieren wird, sagen die Autoren, weil die molekularen Ziele für Artemisinine in Fischen, Nagetieren und Menschen sehr ähnlich sind.

"Offensichtlich muss die Langzeitwirkung von Artemisininen getestet werden. Vor allem die Regenerationsfähigkeit von menschlichen Alpha-Zellen ist noch unbekannt. Außerdem müssen die neuen Beta-Zellen vor dem Immunsystem geschützt werden. Wir sind jedoch zuversichtlich, dass Artemisinine gefunden werden und ihre Wirkungsweise kann die Grundlage für eine völlig neue Therapie des Typ-1-Diabetes bilden. "

Dr. Stefan Kubicek

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