Durchbruch: Forscher fixieren das Alzheimer-Gen

Bahnbrechende Forschungen zeigen erstmals, wie der bekannteste genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit Zeichen in menschlichen Gehirnzellen verursacht. Außerdem gelang es den Wissenschaftlern, das Gen zu korrigieren und seine schädlichen Wirkungen zu beseitigen.

DNA-Strang

Die komplexe Rolle des Apolipoprotein (APOE) -Gens bei der Entwicklung von Alzheimer wurde ausführlich untersucht.

Zum Beispiel wissen Forscher, dass eine Kopie der APOE4-Genvariante das Risiko für Alzheimer um das Zwei- bis Dreifache erhöht.

Und mit zwei Kopien dieser genetischen Variante ist das Risiko für die Menschen um das 12-fache höher.

Normalerweise besteht die Aufgabe von APOE darin, Anweisungen zum Erstellen des gleichnamigen Proteins zu geben.

In Kombination mit Fetten erzeugt APOE Lipoproteine, die den Cholesterinspiegel in unserem Blutkreislauf transportieren und regulieren.

Die E4-Version des Gens scheint jedoch besonders schädlich für das Gehirn zu sein, wobei mehrere Studien zeigen, dass diese genetische Variante das Risiko von toxischem Amyloid-Beta und Tau-Aufbau erhöht.

Aber warum ist das? Was macht die E4-Variante dieses Gens so schädlicher als andere Varianten?

Forscher an den Gladstone-Instituten in San Francisco, CA, wollten es herausfinden. Ihre Ergebnisse wurden gerade in der Zeitschrift veröffentlicht

APOE4 studierte in menschlichen Zellen zum ersten Mal

Genauer gesagt wollten die Forscher den feinen und doch entscheidenden Unterschied zwischen den E3- und E4-Varianten finden und verstehen, der das APOE4-Gen so verheerend macht.

Sind die Forscher der Meinung, dass die E4-Variante dazu führt, dass APOE3 einige seiner Funktionen verliert? Oder hat mehr APOE4 toxische Effekte?

Der leitende Forscher Dr. Yadong Huang – Professor für Neurologie und Pathologie an der Universität von Kalifornien, San Francisco – erklärt die Wichtigkeit dieser Frage.

"Es ist grundlegend wichtig", sagt er, "um diese Frage zu beantworten, weil sie die Behandlung des Problems verändert. Wenn der Schaden durch den Verlust der Proteinfunktion verursacht wird, möchten Sie den Proteingehalt erhöhen, um diese Funktionen zu ergänzen."

"Aber wenn die Ansammlung eines Proteins zu einer toxischen Funktion führt, möchten Sie die Produktion des Proteins senken, um seine schädliche Wirkung zu blockieren."

Um das herauszufinden, modellierten die Forscher die Krankheit in menschlichen Zellen und untersuchten zum ersten Mal die Wirkung von APOE4 auf menschliche Gehirnzellen. Dr. Huang erklärt, warum die Veränderung des Krankheitsmodells an sich ein großer Schritt für die Alzheimerforschung ist.

"Viele Medikamente", erklärt er, "funktionieren wunderbar in einem Mausmodell, aber bis jetzt haben sie alle in klinischen Studien versagt. Eine Sorge auf dem Gebiet war, wie schlecht diese Mausmodelle menschliche Krankheiten wirklich nachahmen."

Von Mäusen und Menschen: Studie findet Unterschiede

Mit der Anwendung der Stammzelltechnologie auf Hautzellen von Menschen mit Alzheimer, die zwei Kopien des APOE4-Gens hatten, schufen Dr. Huang und sein Team Neuronen.

Die Forscher schufen auch Gehirnzellen mit Hautzellen von Menschen ohne Alzheimer und hatten zwei Kopien des APOE3-Gens.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass das APOE4-Protein in menschlichen Gehirnzellen eine "pathogene Konformation" hat – was bedeutet, dass es eine abnormale Form hat, die es daran hindert, richtig zu funktionieren, was zu einer Reihe krankheitsverursachender Probleme führt.

"Die APOE4-exprimierenden Neuronen hatten höhere Werte der Tau-Phosphorylierung", schreiben die Autoren, die "nicht mit ihrer erhöhten Produktion von Amyloid- [beta] -Peptiden […] zusammenhängen und […] sie zeigten eine GABAerge Neuronen-Degeneration."

Wichtig ist, dass sie auch fanden, dass "APOE4 die Produktion von [Amyloid-beta] in menschlichen, aber nicht in Mausneuronen erhöhte".

"Es gibt einen wichtigen Artenunterschied in der Wirkung von APOE4 auf Amyloid Beta", erklärt der erste Studienautor Chengzhong Wang.

"Eine erhöhte Amyloid-Beta-Produktion wird in Mausneuronen nicht beobachtet und könnte möglicherweise einige der Diskrepanzen zwischen Mäusen und Menschen in Bezug auf die Arzneimittelwirksamkeit erklären. Dies wird eine sehr wichtige Information für die zukünftige Arzneimittelentwicklung sein."

Chengzhong Wang

Korrektur des fehlerhaften Gens

Als nächstes wollten Dr. Huang und sein Team sehen, ob es der Verlust von APOE3 oder die Anhäufung von APOE4 war, der die Krankheit verursacht hat.

Also verglichen sie Neuronen, die weder die E3- noch die E4-Variante des Proteins produzierten, mit Zellen, denen APOE4 hinzugefügt wurde.

Ersteres verhielt sich weiterhin normal, während APOE4 zu Alzheimer-ähnlichen Pathologien führte. Dies bestätigte die Tatsache, dass das Vorhandensein von APOE4 die Krankheit verursacht.

Als letzten Schritt suchten Dr. Huang und sein Team nach Möglichkeiten, das fehlerhafte Gen zu reparieren. Zu diesem Zweck verwendeten sie einen zuvor entwickelten APOE4 "Strukturkorrektor".

Der so genannte Strukturkorrektor wurde in früheren Untersuchungen unter der Leitung von Dr. Huang gezeigt, um die Struktur von APOE4 so zu verändern, dass es mehr wie das harmlose APOE3 aussieht und sich so verhält.

Die Anwendung dieser Verbindung auf menschliche APOE4-Neuronen korrigierte die Defekte, wodurch die Anzeichen der Krankheit beseitigt, die normale Zellfunktion wiederhergestellt und den Zellen geholfen wurde, länger zu leben.

Die Forscher folgern:

"Die Behandlung von APOE4-exprimierenden Neuronen mit einem kleinen Molekülstrukturkorrektor verbesserte die schädlichen Effekte, was zeigt, dass die Korrektur der pathogenen Konformation von APOE4 ein praktikabler therapeutischer Ansatz für APOE4-assoziierte [Alzheimer-Krankheit] ist."

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