Eine Verbindung namens Cambinol ist vielversprechend als zukünftige Alzheimer-Droge. Das Molekül hat die Ausbreitung des toxischen Gehirnproteins Tau in Zellkulturen und Mäusen gestoppt.
Ein Gehirnprotein namens Tau spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit.
Unsere Gehirnzellen haben ein "Transportsystem", das aus geraden, parallelen "Straßen" besteht, entlang derer sich Nahrungsmittelmoleküle, Nährstoffe und weggeworfene Teile von Zellen bewegen können.
In einem gesunden Gehirn hilft das Protein Tau diesen Spuren, gerade zu bleiben. Bei Alzheimer baut sich das Protein jedoch abnormal auf und bildet schädliche Strukturen, sogenannte Tangles.
Anfangs bilden diese Verwicklungen in Gehirnbereichen den Schlüssel für die Gedächtnisbildung, aber im Verlauf der Krankheit verbreiten sich die Verwicklungen weiter im restlichen Gehirn.
Forscher der Universität von Kalifornien, Los Angeles (UCLA), könnten jetzt einen Weg gefunden haben, die Verbreitung dieser schädlichen Verwicklungen zu stoppen.
Ihre neue Studie – veröffentlicht in der Zeitschrift – zeigt, wie ein kleines Molekül namens Cambinol verhindert, dass Tau-Tangles von Zelle zu Zelle wandern.
Der leitende Studienautor Varghese John, ein außerordentlicher Professor für Neurologie an der UCLA, kommentiert die Bedeutung der Ergebnisse: "Über 200 Moleküle wurden als krankheitsmodifizierende Alzheimer-Therapie in klinischen Studien getestet, und keiner hat den Heiligen Gral bereits erreicht. "
"Unser Beitrag beschreibt einen neuartigen Ansatz, um die Progression von Alzheimer zu verlangsamen, indem gezeigt wird, dass es möglich ist, die Ausbreitung von pathologischen Formen von Tau zu hemmen."
Varghese John
Cambinol blockiert den Tau-Transfer
In einem gesunden Gehirn sorgt das Tau-Protein dafür, dass die Bahnen gerade bleiben, indem sie an Mikrotubuli binden, die das Skelett der Zellen bilden.
Aber bei Alzheimer löst Tau sich vom Skelett und "fällt" aus dem Skelett, wodurch stattdessen sogenannte neurofibrilläre Tangles entstehen, die zum Absterben der Gehirnzellen führen.
Die Situation verschlimmert sich, wenn diese Gehirnzellen weiterhin Tau-Klumpen oder Aggregate in kleine Taschen einschließen, die dann wandern und im umgebenden gesunden Gewebe Wurzeln schlagen.
Diese kleinen Lipidtaschen oder Vesikel werden Exosomen genannt. Sie sorgen für die weitere Verbreitung von Tau-Tangles. Was aber, wenn es einen Weg gäbe, die Bildung dieser "Tragetaschen" für das toxische Tau-Protein zu blockieren?
Durch die Analyse des Verhaltens des Tau-Proteins in vitro (in Zellkulturen) und in vivo (mit Mausmodellen) fanden die Forscher heraus, dass Cambinol genau das tun kann: Es blockiert den Transfer von Tau, indem es ein Enzym namens nSMase2 blockiert ist der Schlüssel zur Herstellung der Tau-tragenden Exosomen.
In einem Experiment verwendeten die Wissenschaftler Tau-tragende Zellen, die postmortal aus den Gehirnen von Menschen, die an Alzheimer erkrankt waren, gewonnen wurden. Sie mischten diese Zellen mit taufreien Zellen.
Die Tau-Aggregate verbreiteten sich weiterhin in den Zellen, die nicht mit Cambinol behandelt worden waren. Aber in denen, die die Behandlung erhielten, wurden die neuen und gesunden Zellen nicht mit Tau "kontaminiert".
Gegen neue Alzheimer-Medikamente
Die Forscher sind der Meinung, dass diese hoffnungsvollen Ergebnisse darauf zurückzuführen sind, dass Cambinol die Aktivität des nSMase2-Enzyms hemmt und dass dieser Mechanismus eine großartige Grundlage für die zukünftige Medikamentenentwicklung darstellen könnte.
Tatsächlich sahen die Forscher in einem zweiten In-vivo-Experiment, dass die Aktivität des Enzyms in den Gehirnen von Mäusen, die mit Cambinol behandelt wurden, reduziert war. Dies war besonders vielversprechend.
"Moleküle ins Gehirn zu bringen, ist eine große Hürde, denn die meisten Medikamente dringen nicht in die Blut-Hirn-Schranke ein", erklärt John. "Jetzt wissen wir, dass wir Tiere mit Cambinol behandeln können, um ihre Wirkung auf die Pathologie und Progression von Alzheimer zu bestimmen."
Nach Kenntnis der Autoren war dies die erste Studie, die gezeigt hat, dass Cambinol die Aktivität des Enzyms nSMase2 unterdrückt. Die Ergebnisse bringen uns neuen Therapien für die Alzheimer-Krankheit und anderen Tau-Aggregaten näher.
"Das Verständnis von Signalwegen ist der erste Schritt zu neuen Medikamentenzielen", sagt Co-Autorin Karen Gylys, eine UCLA Professorin für Krankenpflege.
"Mit Combinin in der Hand haben wir ein nützliches Werkzeug, um zelluläre Signalwege zu verstehen, die die Verbreitung der Tau-Pathologie ermöglichen."
Karen Gylys
Die Forscher arbeiten jetzt daran, Medikamente zu entwickeln, die Cambinol wirksamer machen, und sie sind zuversichtlich, dass sich ihre Arbeit bei Tieren als erfolgreich erweisen wird.
Wenn dies der Fall ist, werden im nächsten Schritt die neuen Medikamente in klinischen Studien am Menschen getestet.
