Forscher haben die Bedingungen bei metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) eingegrenzt, wo die Behandlung mit der gezielten biologischen Therapie Erbitux (Cetuximab) höchstwahrscheinlich erfolgreich sein wird. Die Ergebnisse von zwei Studien, die diesen Monat auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) in Stockholm, Schweden, vorgestellt wurden, zeigten, dass Patienten mit einer spezifischen aber gemeinsamen genetischen Ausstattung in ihren Tumoren und deren Krebsausbreitung auf die Leber beschränkt waren. haben eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 75 Prozent, zu einer potenziell kurativen Operation überzugehen. Wenn sekundäre Tumore mit der Therapie ausreichend schrumpfen, können sie chirurgisch entfernt werden; Und wenn ein Chirurg in der Lage ist, alle Spuren von Tumoren zu entfernen – was keineswegs einfach ist -, werden die Patienten technisch geheilt und leben viele Jahre. Onkologen verwenden den Begriff "Heilung" zurückhaltend, da Krebserkrankungen manchmal Jahre später auftreten können, aber in der Geschichte lebt mindestens einer von fünf Patienten, bei denen alle Krebszellen entfernt wurden, noch gut nach 10 Jahren.
Kolorektale Krebstumore, die das KRAS-Gen in einem natürlichen oder "Wildtyp" -Zustand exprimieren, zeigten in den beiden Studien an ESMO eine hohe Reaktion auf Erbitux und Chemotherapie, jedoch eine geringere Reaktion auf Chemotherapie allein. Patienten, deren Tumoren eine mutierte Version des KRAS-Gens aufweisen, erhielten keinen zusätzlichen Vorteil durch die Zugabe von Erbitux zu ihrer Chemotherapie.
In den letzten Jahren haben Wissenschaftler entdeckt, dass KRAS-Gene ein Protein beeinflussen, das beim Wachstum und der Vermehrung von Krebszellen eine Rolle spielt. Das Wildtyp-KRAS-Gen wird durch Wachstumsfaktoren aktiviert, die an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) auf der Oberfläche von Tumorzellen binden. Wenn EGFR-Inhibitoren wie Erbitux die Rezeptoren blockieren, wird die Wildtyp-KRAS-Genaktivität ausgeschaltet. Mutante KRAS-Gene sind jedoch persistent in einer aktivierten Form und können daher nicht durch EGFR-Inhibitoren "ausgeschaltet" werden. Infolgedessen stimulieren sie weiterhin das Krebswachstum, unabhängig davon, dass sie den EGFR nicht benötigen, um ihre Aktivität zu diktieren. Tumore mit mutierten KRAS-Genen reagieren möglicherweise nicht auf Erbitux, aber sie sind immer noch für eine Chemotherapie empfänglich, und es wird derzeit an der Entwicklung von Wirkstoffen geforscht, die die Wirksamkeit der Chemotherapie für diese Tumorarten erhöhen.
CRYSTAL klare Ergebnisse
Neue Daten wurden bei ESMO aus der großen randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL präsentiert, bei der die Erstlinientherapie mit Erbitux und FOLFIRI-Chemotherapie bei 1198 Patienten mit mCRC mit FOLFIRI allein verglichen wurde. Die Studie berücksichtigte ursprünglich nicht, ob Tumore von Patienten Wildtyp- oder mutierte KRAS-Gene aufwiesen oder nicht. Nun sind die Forscher zurückgegangen, um Tumorproben zu analysieren, und konnten sehen, dass etwa zwei Drittel Wildtyp- und ein Drittel Mutanten-KRAS-Gene hatten. Durch den Vergleich der Behandlungsergebnisse von Patienten mit Wildtyp-KRAS mit denen von KRAS-Mutanten konnten sie abschätzen, wie wichtig der KRAS-Faktor ist.
Diejenigen mit dem Wildtyp-KRAS-Gen, die mit ihrer Chemotherapie zusätzliches Erbitux erhielten, reagierten eher gut, waren weniger wahrscheinlich, dass sich ihr Krebs verschlechterte, und waren häufiger in der Lage, ihre Metastasen vollständig chirurgisch zu entfernen als Menschen, die erhielt die Droge nicht. Als Gruppe lebten sie länger als Menschen, die Erbitux nicht zur Chemotherapie hinzufügten. Menschen mit dem mutierten KRAS-Gen entwickelten sich weniger gut, unabhängig davon, ob sie Erbitux mit ihrer Chemotherapie erhielten oder nicht.
In der CRYSTAL-Studie hatten 540 (45%) der ursprünglichen 1198 Teilnehmer Tumorgewebe-Proben, die auf KRAS-Status untersucht werden konnten. Zwei Drittel davon, 346 (65%), hatten KRAS-Wildtyp-Gene und ein Drittel (35%), mutierte KRAS. Von den Patienten mit dem mutierten KRAS-Gen reagierten 40% auf eine FOLFIRI-Chemotherapie, dh ihre Tumoren schrumpften, aber die Zugabe von Erbitux erhöhte die Ansprechrate nicht. Von den Patienten mit Wildtyp-KRAS sprachen jedoch 59% auf Erbitux und FOLFIRI insgesamt an, verglichen mit 43%, die FOLFIRI allein erhielten. Noch beeindruckender: 77% der Patienten mit Wildtyp-KRAS und Tumoren in der Leber reagierten auf Erbitux und FOLFIRI, verglichen mit 50%, die auf FOLFIRI allein ansprachen. Studienleiter Professor Eric Van Cutsem vom Universitätskrankenhaus Gasthuisberg, Leuven, Belgien sagte: "Dies ist eine sehr hohe Remission und ist potentiell wichtig, da es 3 von 4 Menschen möglich macht, ihre Tumore ausreichend zu verkleinern, um sie zu resezieren (chirurgisch) entfernt) und für einige kann dies zur Heilung führen. "
Nach einem Jahr hatten 43% der Patienten mit dem Wildtyp-KRAS-Gen ihre Krankheit durch die kombinierte Behandlung im Vergleich zu 25% mit Chemotherapie allein in Schach gehalten. Die Daten des Gesamtüberlebens aus der CRYSTAL-Studie zeigten, dass mehr als die Hälfte der Patienten (51%) mit Wildtyp-KRAS nach zwei Jahren noch lebten, wenn sie Erbitux und Chemotherapie erhielten, verglichen mit 41% der Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten. Das mediane Gesamtüberleben bei Wildtyp-KRAS-Patienten betrug 24,9 Monate für die Erbitux- und Chemotherapie-Gruppe, aber nur 21 Monate für Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten. Als diese Analyse durchgeführt wurde, erhielten einige der Patienten in der Chemotherapiegruppe Erbitux, nachdem sich ihre Krankheit verschlimmert hatte. Dies sollte ihre Überlebenszeit verbessern. Das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit dem mutierten KRAS-Gen lag unter 18 Monaten, unabhängig davon, ob sie Erbitux erhielten oder nicht.
CELIM konzentrierte sich auf Lebermetastasen
Die zweite Studie an der ESMO war CELIM, eine Phase-II-Studie an 111 Patienten mit mCRC, die entweder große sekundäre Lebertumoren oder fünf oder mehr Lebertumoren hatten, die anfänglich nicht operabel waren. In dieser Studie erhielten alle Patienten First-Line-Erbitux, wurden aber randomisiert, um eine von zwei verschiedenen Chemotherapien zusätzlich zu erhalten – FOLFOX6 oder FOLFIRI – die sich beide als sehr effektiv erwiesen, so die Forscher. Wenn die Tumore dieser Patienten auf den KRAS-Genstatus analysiert wurden, wurde festgestellt, dass 70% Wildtyp-KRAS aufwiesen.
Die Zwischenergebnisse von CELIM wurden auf der ESMO von Dr. Gunnar Folprecht vom Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, vorgestellt. Insgesamt sprachen 75% der Patienten auf die Behandlung an und 42% schrumpften ihre Tumoren ausreichend, um sich einer Operation zu unterziehen, berichtete er. Von diesen 35% wurden keine Restkarzinome zurückgelassen. Bei den Patienten mit Wildtyp-KRAS sprachen 79% auf die Behandlung an, 43% konnten operiert werden und bei 34% waren alle Krebsspuren entfernt. "Die besonders interessanten Ergebnisse dieser Studie waren die sehr hohen Ansprechraten, das gute Ergebnis in Bezug auf die Resektabilität und die kurze Zeit, bis Patienten operiert werden konnten", kommentierte er. Die Patienten hatten nur 8 Zyklen der Therapie, bevor sie für die Operation ausgewertet wurden. Wenn ihre Tumoren nicht ausreichend geschrumpft waren, setzten sie die Behandlung fort. Aber die meisten Patienten brauchten nur 8 Zyklen der Behandlung, bevor sie für die Operation bereit waren und die übliche Zeit zur Operation war nur fünf Monate, er notierte.
"Ich glaube, dass diese Daten zusammen mit den CRYSTAL-Daten zeigen, dass Erbitux und eine Standard-Chemotherapie wahrscheinlich die beste Option für mCRC sind, wo Tumore Wildtyp-KRAS zeigen", schloss er.
Die zunehmende Evidenz über den Einfluss des KRAS-Gen-Typs auf den Erfolg von Erbitux – auch in anderen Studien wie OPUS und EVEREST gezeigt – führt zunehmend zu einem Konsens unter den Onkologen, dass alle Patienten für die Behandlung mit EGFR-spezifischen Medikamenten in Betracht gezogen werden Erbitux sollte zuerst getestet werden, um zu sehen, ob sie das Wildtyp- oder mutierte KRAS-Gen haben oder nicht. Wenn das mutierte KRAS-Gen nachgewiesen wird, glauben sie, dass es keinen Sinn macht, wenn diese Medikamente, die teuer sind, verschrieben werden. Obwohl Patienten Erbitux gut vertragen, entsteht ein Hautausschlag, der bei einigen Patienten Durchfall verursachen kann. In einigen europäischen Ländern ist die Erstattung für Erbitux-Behandlung nun auf die Verwendung bei Patienten mit Wildtyp-KRAS beschränkt. Laut Professor Van Cutsem, der davon ausgeht, dass die meisten Onkologen vor Ende des Jahres Zugang zu diesen Medikamenten haben sollten, werden diagnostische Tests für KRAS in Europa allgemein verfügbar. "Wir treten in eine Ära der personalisierten Medizin in der Krebstherapie ein, in der die Behandlung auf den Einzelnen zugeschnitten ist", fügte er hinzu.
In der Zwischenzeit wird nach anderen Tumor-Biomarkern gesucht, um noch genauer vorhersagen zu können, welche Auswirkungen eine Behandlung wahrscheinlich hat. Dies geschieht nicht nur bei mCRC, sondern auch bei Krebs an anderen Standorten, um herauszufinden, welche Behandlungen für bestimmte Tumorarten am besten funktionieren. Die Behandlung, die für sie am besten ist, gibt Krebspatienten die beste Chance, ihre Krankheit zu besiegen.
hwww.erbitux-international.com
Geschrieben von Olwen Glynn Owen
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