Gehirn-Reparaturprotein Activin-A bei Multipler Sklerose

Activin-A kann Oligodendrozyten über den Rezeptor Acvr2a dazu bringen, neues Myelin zu bilden; in chronischen Herden der Multiplen Sklerose überwiegt oft der konkurrierende Rezeptor Acvr2b und fängt denselben Botenstoff ab. Daraus ist bis 2026 kein zugelassenes Arzneimittel geworden.

Kurzberichte von 2018 klangen, als stünde eine Reparaturpille unmittelbar bevor. Die Gruppe um Veronique Miron hatte in Mausgewebe und in gespendetem menschlichem Nervengewebe gezeigt, dass das Protein aus der TGF-β-Familie an Acvr2a bindet und die Hüllenbildung anstößt. Acht Jahre später bleibt Acvr2a ein Laborziel. Geändert hat sich die klinische Lage. Phase-2-Studien mit anderen Stoffen, vor allem Clemastin, belegen messbare Leitung im Sehnerv; Leitlinien wie NICE NG220 setzen auf frühe verlaufsmodifizierende Therapie, auf die McDonald-Kriterien von 2024 und auf ein festes Steroidschema beim Schub. Wer Sehverlust, aufsteigende Taubheit oder Schwäche über mehr als 24 Stunden ohne Infekt bemerkt, braucht den Neurologen, keinen Selbstversuch mit Allergietabletten.

Was zerstört Myelin bei Multipler Sklerose?

Das Immunsystem greift die fettige Isolierschicht um Nervenfasern in Gehirn, Sehnerv und Rückenmark an. Die Signale werden langsamer oder bleiben stecken; später können die nackten Axone selbst zugrunde gehen.

Mayo Clinic (Stand 1. November 2024) vergleicht Myelin mit der Isolierung eines Kabels. Fehlt sie, entstehen Narben, auf Englisch plaques, auf Deutsch Herde; der Name Multiple Sklerose meint genau diese vielen Verhärtungen. Das National Institute of Neurological Disorders and Stroke ergänzt, dass nicht nur die weiße Substanz leidet. Zellkörper in der grauen Substanz und die Axone selbst können Schaden nehmen, die Hirnrinde dünnt über Jahre. Cleveland Clinic (medizinische Prüfung 25. Januar 2024) schreibt, rund 85 Prozent der Diagnosen starteten als schubförmig-remittierender Verlauf. Neue Ausfälle kommen über Tage bis Wochen, danach folgt oft eine teilweise oder volle Erholung. Ein Teil wechselt später in eine sekundär progrediente Phase. Ein kleinerer Teil ist von Beginn an primär progredient, ohne klare Schübe.

Die Häufigkeit liegt höher als in Texten um 2016. Cleveland Clinic nennt fast eine Million Erwachsene in den Vereinigten Staaten. Die Weltgesundheitsorganisation spricht weltweit von über 1,8 Millionen Betroffenen; ältere Atlanten lagen teils höher, weil Zählweisen und Diagnostik auseinanderlaufen. Frauen erkranken nach Mayo zwei- bis dreimal häufiger an der schubförmigen Form, der Beginn liegt meist zwischen 20 und 40 Jahren. Als Risiko tauchen niedrige Sonnenexposition und Vitamin-D-Spiegel, Rauchen, Übergewicht in der Kindheit und eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus auf. NINDS betont, dass fast alle Menschen irgendwann auf dieses Virus treffen und nur ein kleiner Bruchteil Multiple Sklerose entwickelt. Eine einzelne Ursache kennt niemand.

Ohne neue Hülle bleibt das Axon verletzlich. Genau deshalb suchen Labore nach Stoffen, die Vorläuferzellen in myelinisierende Oligodendrozyten umwandeln, statt nur die nächste Entzündung zu dämpfen.

Wie schaltet Activin-A die Reparatur ein?

Activin-A, gebildet vor allem von M2-ähnlichen Mikroglia und Makrophagen, bindet an Acvr2a auf Zellen der Oligodendrozyten-Linie und stößt deren Reifung sowie die Verdichtung der Markscheide an. Ohne diesen Signalweg entsteht in Mäusen deutlich weniger Myelin.

Dillenburg, Ireland und Kolleginnen publizierten das im Februar 2018 in Acta Neuropathologica. Sie schalteten in Vorläuferzellen den gemeinsamen Signalpartner Acvr1b aus, sodass weder Acvr2a noch Acvr2b noch eine Botschaft ins Zellinnere schicken konnte. Die Tiere zitterten, der Schwanz wurde steif, die Markscheidenproteine CNP und MBP sanken. In Semidünnschnitten des Balkens zählten die Autoren rund 60 Prozent weniger myelinisierte Fasern. Die wenigen Hüllen, die entstanden, blieben dünner, die innere Zunge der Markscheide blieb verdickt, ein Zeichen unvollständiger Kompaktion. Die Tiere starben bis zum 21. Lebenstag; das ist ein schweres Entwicklungsmodell, kein Abbild eines erwachsenen Patienten.

In Zellkultur reichte Activin-A, um Vorläufer trotz wachstumsfördernder Faktoren in MAG-positive Oligodendrozyten zu treiben. Blockierte man Acvr2a mit einem neutralisierenden Antikörper, blieb dieser Schub aus. Acvr2b war dafür entbehrlich, seine Überproduktion hemmte die Ligandwirkung sogar. In menschlichen Föten stieg die Expression der Activin-Untereinheit INHBA parallel zu Reifungsgene wie MAG und MOG. Die frühere Arbeit derselben Gruppe (2013) hatte Activin-A als Faktor der M2-Mikroglia identifiziert, der die Differenzierung in demyelinisierten Läsionen begleitet. 2018 kam der fehlende Schalter. Nicht das Protein allein entscheidet, sondern welches Rezeptorpaar auf der Zielzelle sitzt.

Für die Sprechstunde folgt daraus ein nüchterner Satz. Ein Botenstoff aus entzündungsauflösenden Fresszellen kann die Reparatur einschalten. Ob eine Tablette denselben Schalter beim Menschen trifft, ohne andere Organe zu stören, ist eine andere Frage.

Warum versagt die Reparatur in chronischen Herden?

Nicht weil Activin-A fehlt, sondern weil in nicht reparierenden Arealen Acvr2b zunimmt und den Liganden abfängt, bevor er Acvr2a erreicht. In aktiv remyelinisierenden Herden überwiegen Zellen mit Acvr2a.

Dillenburg und Team untersuchten postmortales Gewebe der britischen MS-Gewebebank und perinatal verletzte weiße Substanz. Activin-A-positive Zellen lagen in heilenden und in stillen Zonen. Der Unterschied lag bei den Rezeptoren. Wo Myelin neu entstand, überwogen Oligodendrozyten-Linienzellen mit Acvr2a. In chronisch inaktiven Plaques und in nicht heilenden perinatalen Läsionen stiegen Acvr2b-positive Zellen. Acvr2b hat die höhere Ligandenaffinität. Mehr Acvr2b bedeutet also weniger freie Activin-A-Moleküle für den reparaturfördernden Rezeptor.

Dasselbe Muster passt zur Klinik. Junge Menschen und kürzere Krankheitsdauer gehen laut dem Review von Zuroff, Farkhondeh, Bove und Green (September 2025, Drugs) mit besserer eigener Reparatur einher. Neue Hüllen bleiben oft dünner und kürzer als das Original. Überlebende Vorläufer müssen einwandern, reifen und eine intakte Knoten-Paranoden-Architektur bauen; reife Oligodendrozyten liefern selten neue Scheiden. Persistierende Entzündung, Myelinreste und ein ungünstiges Milieu können diese Kette unterbrechen. Ein Mittel, das nur mehr Ligand ins Gewebe pumpt, würde in einem Acvr2b-reichen Herd ins Leere laufen. Sinnvoller wäre, Acvr2a selektiv zu stärken oder Acvr2b zu dämpfen. Beides existiert 2026 nicht als Arzneimittel.

Gibt es schon ein Mittel gegen den Activin-Rezeptor?

Nein. In der Pipeline-Übersicht von Zuroff und Kollegen vom 15. Mai 2025 taucht kein Wirkstoff auf, der Acvr2a oder Activin-A gezielt steuert. ClinicalTrials.gov listet dazu keine abgeschlossene oder laufende MS-Studie, die diesen Mechanismus prüft.

Das ist die ehrliche Lücke hinter der damaligen Schlagzeile. Miron sagte 2018, man könne sich nun auf Medikamente gegen den Rezeptor konzentrieren. Seither sind andere Reparaturpfade in die Klinik gewandert, darunter die muskarinerge M1-Blockade (Clemastin, PIPE-307), die AMPK-Aktivierung (Metformin), Antikörper gegen LINGO-1 und Agonisten am RXR-γ. Der Activin-Weg blieb in Maus, Schnittkultur und Autopsiegewebe. Gründe liegen nahe. Activin-A wirkt in vielen Organen, unter anderem in der Fortpflanzungsachse und in Entzündungszellen. Ein systemischer Agonist könnte also mehr treffen als Oligodendrozyten. Ein Antikörper müsste die Blut-Hirn-Schranke passieren. Kleine Moleküle, die Acvr2a bevorzugen und Acvr2b meiden, sind chemisch anspruchsvoll, weil beide Rezeptoren verwandt sind.

Wer heute nach „Gehirn-Reparaturprotein“ sucht, findet also einen mechanistisch reifen Befund und eine leere Zulassungsakte. Das entwertet die Arbeit nicht. Es verschiebt die Erwartung. Acvr2a bleibt ein mögliches Ziel für die nächste Wirkstoffgeneration, nicht die Begründung, verlaufsmodifizierende Mittel abzusetzen oder Allergietabletten in Eigenregie zu stapeln.

Welche Reparaturstoffe sind in Studien?

Mehrere Phase-2-Programme haben gezeigt, dass sich Myelinreparatur am Menschen messen lässt, vor allem über die P100-Latenz visuell evozierter Potenziale. Keines dieser Mittel ist zur Remyelinisierung zugelassen.

Die erste erfolgreiche Phase-2-Studie war ReBUILD mit Clemastin, einem älteren Antihistaminikum, das Vorläufer über den muskarinergen M1-Rezeptor reifen lässt. Zuroff und Green fassen 2025 zusammen, dass die P100-Latenz um 1,7 Millisekunden pro Auge sank, in einer verzögerten Auswertung um 3,2 Millisekunden. Die Sehschärfe bei niedrigem Kontrast stieg um 1,6 Buchstaben, während sieben Buchstaben oft als klinisch spürbar gelten. Spätere Bildgebung fand mehr Myelinwasserfraktion im Balken. Eine kleine Clemastin-Kohorte bei hochgradig progredienter Erkrankung (höheres Alter, EDSS um 7) wurde abgebrochen, weil sich Behinderungsmessungen verschlechterten; ob das am Stoff, an Antihistamin-Müdigkeit oder an fehlenden Axonen lag, bleibt offen.

Die britische Studie CCMR Two (NCT05131828) kombinierte Metformin und Clemastin über 24 Wochen bei 70 Personen mit schubförmigem Verlauf, stabiler Immuntherapie und chronischer Sehnervschädigung. Metformin soll gealterte Vorläufer wieder ansprechbar machen. Die Studie ist laut Register am 26. September 2025 abgeschlossen; eine vollständige Fachpublikation der Wirksamkeitszahlen lag in den hier gelesenen Quellen noch nicht vor. Opicinumab, ein Antikörper gegen LINGO-1, verfehlte in der Sehnerv-Studie und in der großen Folgestudie die primären Endpunkte; das anschließende Programm wurde gestoppt. Bexaroten verbesserte einzelne Bild- und Sehwerte, war aber schlecht verträglich (unter anderem Schilddrüse und Blutfette). Hochdosis-Biotin (MD1003) überzeugte in der Phase 3 nicht.

Wer Clemastin gegen Heuschnupfen in der Apotheke kauft, behandelt keine Multiple Sklerose. Dosierungen aus Studien sind Prüfprotokolle, keine Hausmittel.

Was leisten heutige MS-Medikamente ohne Reparatur?

Sie können Schübe, neue Herde und einen Teil der Behinderungszunahme bremsen. Die nackten Axone in alten Plaques hüllen sie nicht neu ein.

Mayo Clinic zählt über 20 zugelassene Mittel zur Vorbeugung von Attacken und neuen Magnetresonanz-Läsionen. NINDS gliedert sie in Infusionen (unter anderem Natalizumab, Ocrelizumab, Alemtuzumab), Tabletten (Fingolimod und Verwandte, Fumarate, Teriflunomid, Cladribin) und Spritzen (Beta-Interferone, Glatirameracetat). Ocrelizumab ist in den USA das erste zugelassene verlaufsmodifizierende Mittel auch für die primär progrediente Form. Natalizumab senkt die Einwanderung von Immunzellen ins Zentralnervensystem, trägt aber das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie; regelmäßige Tests auf JC-Virus-Antikörper gehören dazu. Die American Academy of Neurology hat ihre Praxisleitlinie zu diesen Therapien im April 2018 veröffentlicht und am 19. Oktober 2024 bestätigt. Eine Empfehlung zur Myelinreparatur steht dort nicht.

NICE NG220 (Juni 2022, letzte Durchsicht 26. August 2026) hat die ältere CG186 von 2014 abgelöst. Neu in der Diagnosestrecke ist der Verweis auf die 2024 überarbeiteten McDonald-Kriterien (Änderung 2026). Verlaufsmodifizierende Stoffe sollen möglichst früh beginnen; Einzelsubstanzen regeln britische Technologiebewertungen, etwa Siponimod bei aktiver sekundär progredienter Erkrankung. Die Weltgesundheitsorganisation schreibt, frühe Therapie könne den Verlauf verbessern oder stabilisieren, und betont zugleich die Lücke. In Ländern mit niedrigem Einkommen fehlen viele dieser Mittel, und für progrediente Verläufe bleibt das Angebot dünn.

Der Preis des Erfolgs ist paradox. Weniger neue Entzündung heißt, dass eine Reparaturstudie den Unterschied zum Placebo schwerer sieht. Behinderung, die unabhängig vom Schub wächst, bleibt das ungelöste Problem. Genau dort soll Remyelinisierung ansetzen, sobald ein Stoff Zulassung und längere Beobachtung hat.

Wann zum Neurologen, wann ist ein Schub?

Neue oder klar schlimmere neurologische Ausfälle, die länger als 24 Stunden anhalten und nicht zu Fieber oder einer Harnwegs- oder Atemwegsinfektion passen, sind ein Schubverdacht. NICE verlangt dann eine rasche fachliche Einordnung, bei Alltagsbeeinträchtigung eine Behandlung innerhalb von 14 Tagen.

Typische Erstzeichen nach NICE 2022 sind Sehverlust auf einem Auge mit schmerzhafter Augenbewegung, Doppelbilder, aufsteigende Sensibilitätsstörung oder Schwäche, das Lhermitte-Zeichen (elektrisierendes Gefühl beim Beugen des Nackens) und fortschreitende Gangunsicherheit. Meist sind die Betroffenen unter 50, die Symptome entwickeln sich über mehr als 24 Stunden, dauern Tage bis Wochen und bessern sich danach oft. Isolierte Müdigkeit, Schwindel oder unscharfes Kribbeln allein sollen nicht zur Verdachtsdiagnose führen. Cleveland Clinic rät bei plötzlicher Sehstörung, Schwäche in Arm oder Bein, Taubheit oder unsicherem Stand zum Arzt. Wer bereits eine Diagnose hat, braucht laut NICE einen festen Ansprechpartner und mindestens einmal jährlich eine umfassende Kontrolle.

Ein Schub nach NICE bedeutet neue Symptome oder die Verschlechterung bestehender Symptome länger als 24 Stunden, ohne Infekt oder andere Ursache, nach mindestens einem Monat Stabilität. Symptome, die länger als drei Monate andauern, sollen nicht routinemäßig als Schub gelten. Vor der Steroidgabe Infekte ausschließen, besonders Harnwege und Atemwege; Hitze und Fieber können alte Ausfälle vorübergehend verstärken, ohne dass ein neuer Herd entsteht.

Zur Behandlung des Schubs nennt NICE orales Methylprednisolon 0,5 Gramm täglich über fünf Tage. Alternativ intravenös 1 Gramm täglich über drei bis fünf Tage, wenn die Tablette versagt oder nicht vertragen wird oder ein schwerer Schub die Klinik nötig macht. Niedrigere Steroiddosen soll man nicht geben. Einen Vorrat für zu Hause sollen Ärztinnen und Ärzte nicht mitgeben. NINDS beschreibt dasselbe Zeitfenster von drei bis fünf Tagen intravenös; die Erholung vom Schub kann schneller kommen, der Langzeitverlauf ändert sich dadurch nicht. Mayo ergänzt Plasmaaustausch, wenn Steroide nicht greifen. Etwa die Hälfte dieser Gruppe bessert sich nach einer kurzen Serie. Das ist Klinik, kein Rezept für die Hausapotheke.

Was tun, bis eine echte Reparatur kommt?

Bei der verordneten Immuntherapie bleiben, Schübe nach dem NICE-Pfad behandeln lassen, rauchen lassen und regelmäßig bewegen. Kein frei verkäufliches Antihistaminikum und kein Diabetesmittel ersetzen eine Reparaturzulassung.

NICE rät Menschen mit Multipler Sklerose ausdrücklich zur Bewegung. Sie kann nützen und schadet dem Verlauf nach der Leitlinie nicht. Rauchen soll beendet werden, weil es die Behinderungszunahme beschleunigt. Impfungen folgen den üblichen nationalen Plänen. Gegen Müdigkeit prüft die Leitlinie zuerst Schlaf, Schmerz, Spastik, Blase, Medikamentennebenwirkung, Infekt, Blutarmut, Schilddrüse, Angst und Depression; Vitamin-B12-Spritzen und hyperbarer Sauerstoff sind gegen Fatigue nicht vorgesehen. Als mögliche Arzneien nach Spezialgespräch nennt NICE Amantadin, Modafinil (nicht in der Schwangerschaft; vorher Herz prüfen) oder ein SSRI in niedriger Dosis, jeweils off-label und mit regelmäßiger Kontrolle. Omega-3- oder Omega-6-Präparate soll man nicht gegen Schübe oder Progression geben, der Beleg fehlt.

Cleveland Clinic nennt zusätzlich ausreichend Schlaf, ausgewogene Kost und den Verzicht auf Tabak. Mayo fordert ein interdisziplinäres Team aus Neurologie, Physio- und Ergotherapie und bei Bedarf Psychologie. Körperliche Aktivität bleibt für alle Betroffenen empfohlen. Kleine Temperaturanstiege können Symptome vorübergehend verstärken, ohne dass ein neuer Schub vorliegt.

Drei konkrete Schritte für die nächste Woche:

• Den letzten Kontrolltermin prüfen. Fehlt die jährliche Gesamtschau, aktiv einen Termin in der MS-Ambulanz oder beim behandelnden Neurologen verlangen.
• Neue Ausfälle über 24 Stunden ohne Fieber nicht allein aussitzen. Den im Therapieplan genannten Kontakt anrufen, statt Steroide auf Vorrat zu horten.
• Studien zu Myelinreparatur nur über das behandelnde Zentrum oder Register wie ClinicalTrials.gov ansehen, nie als Bestellung in der Versandapotheke.

Fazit

Activin-A bleibt ein sauber belegter Schalter für Myelinbildung, gebunden an Acvr2a und gebremst durch Acvr2b in stillen Herden. Aus diesem Schalter ist kein Medikament geworden. Parallel haben andere Stoffe, allen voran Clemastin, gezeigt, dass sich Reparatur am Sehnerv in Millisekunden messen lässt. Das rechtfertigt längere Studien, nicht den Griff ins Apothekenregal.

Für den Alltag zählt weiter, was Leitlinien seit dem Ersatz von CG186 durch NG220 und seit der Bestätigung der AAN-Linie 2024 festhalten. Dazu gehören frühe verlaufsmodifizierende Therapie, Schubbehandlung mit dem genannten Methylprednisolon-Schema, Bewegung, Rauchstopp und die jährliche Gesamtschau. Neue Ausfälle über einen Tag ohne Infekt gehören in die Fachambulanz.

Wer Hoffnung auf Reparatur sucht, kann das behandelnde Team nach laufenden Studien fragen und die eigenen Ziele (Sehen, Gehen, Arbeit, Kinderwunsch) benennen. Der Proteinbefund von 2018 erklärt, warum Zellen neues Myelin bauen können. Er ersetzt nicht die Mittel, die Schübe heute schon verhindern.

Quellen

1. Dillenburg A, Ireland G et al.: Activin receptors regulate the oligodendrocyte lineage in health and disease. Acta Neuropathologica, 3. Februar 2018.
2. Zuroff L, Farkhondeh V et al.: The Road to Remyelination in Multiple Sclerosis: Breakthroughs, Challenges, and Considerations for Future Trial Design. Drugs, 16. September 2025.
3. Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust: CCMR Two: A Phase IIa, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Trial of the Ability of the Combination of Metformin and Clemastine to Promote Remyelination in People With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis Already on Disease-modifying Therapy. ClinicalTrials.gov, Stand: 2025.
4. NICE: Multiple sclerosis in adults: management. National Institute for Health and Care Excellence, 22. Juni 2022, letzte Prüfung 26. August 2026.
5. Mayo Clinic Staff: Multiple sclerosis – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 1. November 2024.
6. Cleveland Clinic: Multiple Sclerosis (MS): What It Is, Symptoms & Treatment. Cleveland Clinic, 25. Januar 2024.
7. NINDS: Multiple Sclerosis (MS). National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Stand: 2024.
8. MedlinePlus: Multiple Sclerosis. MedlinePlus, National Library of Medicine, Stand: 2024.
9. WHO: Multiple sclerosis. World Health Organization, 7. August 2023.
10. American Academy of Neurology: Practice Guideline Recommendations: Disease-modifying Therapies for Adults with Multiple Sclerosis. American Academy of Neurology, April 2018, bestätigt 19. Oktober 2024.