Neue Forschung bringt neue Hoffnung auf eine neue Behandlung für Patienten mit Glioblastom, nachdem eine Möglichkeit gefunden wurde, das Wachstum dieses lebensbedrohlichen Hirntumors aufzuhalten.
Wissenschaftler vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston haben den Mechanismus identifiziert, durch den ein spezifisches Protein namens PRMT5 das Wachstum von Glioblastom-Tumoren antreibt.
Indem sie diesen Mechanismus mit einer Klasse existierender Medikamente blockierten, waren sie in der Lage, das Glioblastom-Tumorwachstum in Mäusen zu stoppen.
Studienleiter Christian Braun, der zur Zeit der Forschung am MIT als Postdoktorand tätig war, und Kollegen haben kürzlich ihre Ergebnisse in der Zeitschrift veröffentlicht.
Das Glioblastom – auch Glioblastoma multiforme genannt – ist eine Art bösartiger Hirntumor, der sich aus sternförmigen Gliazellen, den sogenannten Astrozyten, bildet.
Laut der American Brain Tumor Association werden in den USA in diesem Jahr fast 80.000 neue Fälle von primären Gehirntumoren diagnostiziert. Davon wird Glioblastom rund 14,9 Prozent ausmachen.
Während Glioblastome nicht die häufigsten Hirntumoren sind, sind sie die tödlichsten; Das mediane Überleben liegt nur 14,6 Monate nach einer Glioblastom-Diagnose, wenn ein Patient mit Chemotherapie und Strahlentherapie behandelt wird.
Daher besteht ein dringender Bedarf, neue Therapien zur Vorbeugung und Behandlung von Glioblastomen zu finden. Braun und Kollegen glauben, dass ihre Studienergebnisse dazu beitragen könnten, dieses Ziel zu erreichen.
PRMT5 und Genspleißen
In früheren Untersuchungen identifizierten Braun und seine Kollegin Monica Stanciu vom Department of Biology am MIT PRMT5 als einen möglichen Treiber von Glioblastom-Tumoren, aber die genauen Mechanismen, durch die das Protein dies tut, waren unklar.
Die Ergebnisse zeigten, dass PRMT5 an einer einzigartigen Form des "Genspleißens" beteiligt sein könnte, die das Wachstum von Glioblastomen fördert.
Die Forscher erklären, dass das Genspleißen ein Prozess ist, bei dem Sektionen der Boten-RNA (mRNA), die Introns genannt werden, aus mRNA-Strängen "ausgeschnitten" werden, da sie nach der Übertragung der genetischen Information nicht mehr benötigt werden.
Spätere Untersuchungen zeigten, dass etwa ein bis drei "inhaftierte Introns" in etwa 10 bis 15 Prozent der menschlichen mRNA-Stränge bestehen und diese verbleibenden Introns verhindern, dass mRNA-Moleküle den Zellkern verlassen.
"Wir denken, dass diese Stränge im Grunde ein mRNA-Reservoir sind", sagt Braun, der heute an der Ludwig-Maximilians-Universität in München arbeitet. "Sie haben diese unproduktiven Isoformen im Kern, und das Einzige, was sie davon abhält, übersetzt zu werden, ist dieses eine Intron."
In ihrer neuesten Studie fanden die Forscher heraus, dass PRMT5 eine entscheidende Rolle im einzigartigen Gen-Spleiß-Prozess spielt; Sie legen nahe, dass Hirnstammzellen hohe PRMT5-Spiegel aufweisen, die sie für ein effektives Spleißen und eine stärkere Expression von Genen im Zusammenhang mit Zellproliferation oder Wachstum und Teilung nutzen.
"Wenn sich die Zellen in ihren reifen Zustand bewegen, sinken die PRMT5-Werte, die Intron-Werte nehmen zu, und die mit der Proliferation assoziierten Boten-RNAs bleiben im Zellkern stecken", erklärt Co-Autorin Jacqueline Lees vom David H. Koch Institut für Integrative Krebsforschung am MIT.
Sie erklären, dass in kanzerösen Gehirnzellen die PRMT5-Spiegel noch einmal erhöht werden, was wiederum den einzigartigen Gen-Splicing-Prozess aktiviert und die Krebszellen dazu bringt, außer Kontrolle zu geraten.
Glioblastomwachstum bei Mäusen stoppen
Die Forscher bestätigten ihre Ergebnisse in menschlichen Glioblastomzellen. Als sie PRMT5 – das die Produktion des PRMT5-Proteins verhindert – in Tumorzellen inhibierten, stellten sie fest, dass das Zellwachstum und die Zellaufteilung gestoppt waren.
Die Forscher konnten das Wachstum von Glioblastom-Tumoren in Mausmodellen durch Behandlung mit PRMT5-Inhibitoren stoppen.
Omar Abdel-Wahab vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, der nicht an der Untersuchung beteiligt war, kommentiert die Ergebnisse des Teams wie folgt: "PRMT5 hat viele Rollen, und bis jetzt war nicht klar, was ist der Weg, der für seine Beiträge zu Krebs wirklich wichtig ist. "
"Was sie gefunden haben", fügt er hinzu, "ist, dass einer der Schlüsselbeiträge in diesem RNA-Splicing-Mechanismus ist, und außerdem, wenn das RNA-Splicing gestört ist, ist dieser Schlüsselweg deaktiviert."
Darüber hinaus identifizierte die Studie einen Biomarker, von dem die Forscher sagen, dass er dazu verwendet werden könnte, Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich gut auf eine Behandlung mit PRMT5-Inhibitoren ansprechen.
Diese Studie beleuchtet nicht nur die grundlegenden Ursachen des Glioblastoms, sondern könnte auch die Tür zu neuen Präventions- und Behandlungsstrategien für diesen tödlichen Krebs öffnen.
