Stammzelltherapie bei Herzinsuffizienz: Risiken

Eigene Stammzellen aus einem kranken Herzen können den Muskelschaden verstärken, statt ihn zu heilen. In Circulation zeigten Naftali-Shani, Leor und Kollegen 2017, dass mesenchymale Stromazellen aus geschädigtem Herzgewebe unter Entzündung umschalten und nach einem Infarkt die Vorderwand dünner machen können.

Das macht die Zelltherapie nicht zum „letzten Ausweg“, als den sie um 2018 oft beworben wurde. Die Leitlinie von AHA, ACC und HFSA aus dem Jahr 2022 und die europäische Aktualisierung 2023 setzen bei verminderter Auswurffraktion auf vier Medikamentenklassen, Geräte und bei fortgeschrittenem Verlauf auf Unterstützungspumpe oder Transplantation. Die US-Arzneimittelbehörde FDA schreibt klar, dass für Herzkrankheiten kein regeneratives Produkt zugelassen ist. Wer Luftnot, Ödeme oder rasche Gewichtszunahme bemerkt, braucht die heutige Standardtherapie und ärztliche Kontrolle, keinen Kauf von Zellen in einer Privatklinik.

Herzinsuffizienz heißt, das Herz fördert zu wenig Blut, obwohl es weiter schlägt. Die US-Seuchenbehörde CDC nannte im Mai 2024 rund 6,7 Millionen Erwachsene ab 20 Jahren mit dieser Diagnose; 2023 stand die Erkrankung auf 452.573 Totenscheinen. Heilbar ist sie nach der Mayo Clinic und der Cleveland Clinic meist nicht. Medikamente, Salzregeln und Geräte können Symptome mindern und Klinikaufenthalte seltener machen. Eine Spritze mit eigenen Herzzellen gehört in keine dieser Listen.

Können eigene Herzstammzellen den Schaden verstärken?

Ja, zumindest im Tiermodell können Stromazellen aus einem bereits geschwächten Herzen die Vorderwand nach einem Infarkt weiter verdünnen. Die Gruppe um Jonathan Leor isolierte Zellen aus Herzfett und Unterhautfett von Mäusen, 28 Tage nach einem Infarkt oder nach einer Scheinoperation. Anschließend spritzte sie die Zellen in ein frisch infarktiertes Herz und maß Umbau und Pumpfunktion erneut nach vier Wochen.

Keine der geprüften Zellchargen besserte Umbau oder Funktion gegenüber Kochsalz. Zellen aus dem kranken Herzgewebe verschlechterten zusätzlich die Dicke der Vorderwand. Unterhautzellen derselben Tiere zeigten diesen entzündlichen Umschlag deutlich schwächer. Die Autoren schlossen, dass das Milieu des versagenden und infarktierten Muskels ansässige und transplantierte Stromazellen in einen entzündlichen Zustand treibt und ihre Überlebens- und Reparaturwirkung einschränkt.

Das ist ein Laborbefund, kein Patientenurteil. Mäuse sind keine Menschen, und eine einzelne Injektion in ein Infarktmodell ersetzt keine klinische Studie. Trotzdem widerlegt die Arbeit die einfache Hoffnung, „eigene Herzzellen“ seien automatisch heilend, weil sie vom Patienten stammen. Autolog bedeutet nur Herkunft, nicht Unschädlichkeit. Wer eine Herzschwäche hat, lebt mit einem entzündlichen Gewebe; genau dieses Gewebe kann die entnommenen Zellen umprogrammieren.

Für die Praxis folgt daraus eine enge Aussage. Eine Therapie mit unmodifizierten Zellen aus dem eigenen kranken Herzen ist kein naheliegender Rettungsweg. Sie kann im Modell schaden. Ob dasselbe im Menschen nach einer Katheterinjektion eintritt, haben spätere Studien mit anderen Zellquellen nicht direkt nachgestellt. Sie haben aber auch nicht bewiesen, dass der Mechanismus gegenstandslos wäre.

Warum der Toll-like-Rezeptor 4 die Zellen umschaltet

Der Umschlag zur Entzündung läuft wesentlich über den Toll-like-Rezeptor 4, einen Sensor des angeborenen Immunsystems für Schadensmoleküle. In derselben Circulation-Arbeit sezernierten Herz-Stromazellen von Mäusen ohne diesen Rezeptor weniger entzündliche Botenstoffe und mehr entzündungshemmende. Nach Transplantation überlebten sie besser, verkleinerten den Infarkt, verdickten die Narbe und bremsten die Kammerweitung, verglichen mit Wildtypzellen und Kochsalz.

TLR4 erkennt unter anderem Moleküle, die aus zerstörtem Gewebe freigesetzt werden. Im infarzierten Muskel ist dieser Alarm dauerhaft an. Stromazellen können darauf mit einem „heilenden“ oder einem „anklagenden“ Sekret antworten. Im kranken Herzen kippt die Waage zur Anklage, mit mehr Chemokinen, mehr Entzündungszytokinen und weniger Schutzsignalen wie CD47, das Fresszellen bremst. Fehlt TLR4, bleibt CD47 erhalten, und die Zellen werden weniger rasch abgeräumt.

2023 hat dieselbe Arbeitsgruppe den Befund an menschlichen Zellen weitergeführt. Schary, Naftali-Shani, Leor und Kollegen bearbeiteten mit CRISPR-Cas9 den TLR4-Abschnitt in Stromazellen aus Herz und Herzbeutel-Fett von Patienten mit ischämischer Herzkrankheit. Die Elektroporation erreichte in der Publikation in Scientific Reports eine Erfolgsrate von 68 Prozent. Die bearbeiteten Zellen behielten typische Oberflächenmerkmale, Teilungs- und Wanderverhalten, sezernierten aber weniger entzündliche und fibrotische Botenstoffe und zeigten weniger NF-κB.

Im Mausinfarkt verbesserten sowohl bearbeitete als auch unbearbeitete menschliche Zellen Überleben, Umbau und Funktion. Die bearbeiteten Zellen hinterließen nach 28 Tagen dickere Narben, weniger durchgehende Infarkte und kleinere Dehnungsindizes. Das bleibt vorklinisch. Eine Genbearbeitung außerhalb kontrollierter Studien ist keine Therapie, die jemand in einer Praxis kaufen könnte, und sie hebt die Risiken einer Zellinjektion nicht auf.

Welche Zelltypen Studien überhaupt meinen

„Stammzelltherapie am Herzen“ ist kein einheitliches Verfahren. Gemeint sind oft ganz verschiedene Zellen, Entnahmen und Wege ins Gewebe. Wer eine Anzeige mit diesem Sammelbegriff liest, weiß deshalb noch nicht, was gespritzt würde.

Häufig geprüft wurden mesenchymale Stromazellen aus Knochenmark, Fett oder Nabelschnur. Sie bilden in der Regel keine neuen Herzmuskelzellen, sondern setzen Botenstoffe frei, die Entzündung, Gefäßwachstum und Narbenbildung beeinflussen können. Daneben standen Knochenmark-Mischungen, c-kit-positive Herzzellen und allogene, immunselektierte Vorläufer. Die 2017er Arbeit betraf gezielt Stromazellen aus krankem Herzgewebe, nicht jede Knochenmarkzelle.

Autolog bedeutet, dass die Zellen vom Patienten stammen. Allogen bedeutet, dass sie von einem Spender kommen. Die erste Variante vermeidet Abstoßung, trägt aber die Krankheit des Spenderherzens in die Kultur. Die zweite erlaubt standardisierte Chargen, wirft aber Fragen zu Immunreaktion und Herstellung auf. Der Weg ins Herz reicht von der Vene über die Kranzarterie bis zur direkten Injektion in den Muskel über einen Katheter. Jeder Weg hat eigene Risiken, von Infektion bis Rhythmusstörung.

Die Tabelle trennt Herkunft und Hoffnung. Ein positives Mausmodell oder ein besserer Fragebogen ersetzt keine Zulassung und keine Leitlinienempfehlung.

Was CONCERT-HF und DREAM-HF seit 2018 zeigten

Die größte, sauber überwachte Prüfung eigener Knochenmark- und Herzzellen bei ischämischer Herzschwäche fand keinen Gewinn an Auswurffraktion, Kammervolumen oder Narbengröße. CONCERT-HF, von den US-Herzinstituten NHLBI getragen, randomisierte 125 Personen an sieben Zentren auf Stromazellen allein, c-kit-positive Herzzellen allein, beides kombiniert oder Placebo, jeweils als Injektion in den Herzmuskel über einen Katheter. Die mittlere Auswurffraktion lag bei 28,6 Prozent, die Narbe bei 19,4 Prozent der Masse, die Symptome in Funktionsklasse II oder III.

Nach zwölf Monaten unterschieden sich Pumpe, Gehstrecke und Sauerstoffaufnahme nicht klar zwischen den Armen. Die Rate schwerer kardialer Ereignisse lag im Arm mit Herzzellen allein um 22 Prozent unter Placebo (p = 0,043). Der Minnesota-Fragebogen zur Lebensqualität verbesserte sich unter Stromazellen und unter der Kombination. Die Autoren selbst schrieben, der Nutzen könne systemisch oder über Botenstoffe laufen, weil sich Struktur und Pumpzahl nicht änderten. 125 Teilnehmende sind für harte Endpunkte wenig. Eine Bestätigung in einer größeren Studie fehlt.

DREAM-HF prüfte anschließend allogene, immunselektierte Vorläuferzellen in einer Phase-3-Studie. 565 Personen mit hohem Risiko und verminderter Auswurffraktion erhielten eine transendokardiale Injektion oder eine Scheinprozedur, alle unter leitliniengerechter Therapie. Das Hauptziel, wiederholte Entgleisungen oder erfolgreich behandelte Kammerrhythmusstörungen, blieb ohne Unterschied, mit einem Risikoverhältnis von 1,17, einem Konfidenzintervall von 0,81 bis 1,69 und p = 0,41. Auch die geplanten sekundären Ziele zu terminalen Herzereignissen und Gesamtsterblichkeit verfehlten die Schwelle.

In vorab festgelegten und nachträglichen Auswertungen lag das Risiko für Infarkt oder Schlaganfall um 58 Prozent niedriger, stärker bei Entzündung mit hochsensitivem C-reaktivem Protein ab 2 Milligramm je Liter. Die Autoren nannten Haupt- und Nebenziele ausdrücklich negativ und die positiven Signale als Hinweise, keine Zulassungsgrundlage. Wer 2018 noch „Zellen als letzte Option“ erwartete, muss diese beiden Studien mitlesen. Sicherheit in erfahrenen Zentren war vertretbar, ein belegter Ersatz für Medikamente oder Transplantation nicht.

Was ältere Übersichten zur Knochenmarktherapie sagten

Schon vor CONCERT-HF und DREAM-HF war der Nutzen eigener Knochenmarkzellen unsicher und die Datenqualität niedrig. Eine Cochrane-Übersicht von 2016 zu chronisch ischämischer Herzkrankheit und Herzschwäche fand Hinweise auf weniger Todesfälle und weniger Infarkte bei Nachbeobachtung von mindestens zwölf Monaten, zugleich aber keinen klaren Effekt auf erneute Klinikaufnahmen wegen Herzschwäche. Die Ereigniszahlen waren klein, die Studien heterogen, eine sequenzielle Analyse warnte vor überhöhter Fehlalarmrate.

Genau solche Übersichten erklären, warum 2018 viele Texte Zelltherapie als aufstrebende Rettung darstellten. Sie erklären nicht, warum jemand sie heute außerhalb einer Studie kaufen sollte. Niedrige Qualität heißt, dass die Richtung stimmen kann, die Zahl der benötigten Patienten für eine belastbare Aussage aber nicht erreicht war. Cochrane selbst nannte damals grob weitere 1900 Teilnehmende, bevor die Sterblichkeitsaussage als belastbar gelten könnte.

Nach 2018 kamen größere, verblindete Prüfungen mit härteren klinischen Zielen. Sie haben die Unsicherheit nicht in einen Standard verwandelt. Wer ältere Metaanalysen zitiert, ohne DREAM-HF zu nennen, beschreibt den Stand von vorgestern. Umgekehrt macht ein verfehltes Hauptziel die älteren Sicherheitssignale nicht wertlos. In erfahrenen Zentren waren schwere Zwischenfälle um die Injektion selten. Selten ist nicht dasselbe wie überflüssig, und selten in einer Studie ist nicht dasselbe wie sicher in einer ungeprüften Klinik.

Was Leitlinien 2022 und 2023 wirklich empfehlen

Zelltherapie steht in den aktuellen Herzinsuffizienz-Leitlinien nicht als Routine. Die gemeinsame Leitlinie von AHA, ACC und HFSA aus dem Jahr 2022 nennt für die symptomatische Herzinsuffizienz mit Auswurffraktion von höchstens 40 Prozent vier Medikamentengruppen. Dazu gehören die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems, bevorzugt mit einem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmer, sonst ACE-Hemmer oder Sartan; ein Betablocker; ein Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist; ein Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Hemmer. Diese vier Säulen ersetzen die Texte von 2013 und 2017 und heben die SGLT2-Hemmer in den Kern, unabhängig vom Diabetes.

Bei Stadium D, also fortgeschrittener Herzschwäche trotz dieser Therapie, sollen Patienten an ein spezialisiertes Team überwiesen werden. Geprüft werden linksventrikuläre Unterstützungspumpe, Transplantation und palliative Konzepte einschließlich palliativer Inotropika, wenn das zu den Zielen der Person passt. Nirgends in dieser Stufenfolge steht eine Spritze mit eigenen oder fremden Stammzellen als gleichwertige Option.

Die europäische Gesellschaft für Kardiologie hat 2023 die Leitlinie von 2021 nachgeschärft, nicht in Richtung Zelltherapie, sondern in Richtung der Tabletten, die nachweislich Klinik und Sterblichkeit senken. SGLT2-Hemmer erhielten eine Klasse-I-Empfehlung auch bei leicht verminderter und erhaltener Auswurffraktion. Nach einer Klinikaufnahme soll die Grundlagenbehandlung rasch aufdosiert werden. Intravenöses Eisen wurde bei Eisenmangel und verminderter oder leicht verminderter Auswurffraktion aufgewertet. Wer 2018 noch ACE-Hemmer plus Betablocker als „die“ Therapie kannte, liest 2023 eine andere, breitere Liste.

Ungeprüfte Angebote und Risiken laut FDA

Kein regeneratives Produkt ist in den Vereinigten Staaten für Herzkrankheiten zugelassen. Die FDA stellte das 2021 ausdrücklich fest, zusammen mit dem Hinweis, dass nur blutbildende Stammzellen aus Nabelschnurblut für bestimmte Erkrankungen der Blutbildung zugelassen sind, nicht für andere Zwecke. Produkte aus Fettzellen, Nabelschnur, Fruchtwasser, Wharton-Sulze oder Exosomen brauchen vor dem Inverkehrbringen eine Zulassung oder zumindest eine behördlich überwachte Studie.

Wer außerhalb einer solchen Studie Geld für „Herzstammzellen“ verlangt, handelt nach Einschätzung der Behörde häufig illegal. Ein Eintrag auf ClinicalTrials.gov oder eine Firmenregistrierung beweist keine Rechtmäßigkeit. Die FDA bittet Patientinnen und Patienten, solche Angebote zu melden, und warnt vor schweren Schäden, die bereits berichtet wurden.

Zu den dokumentierten Risiken ungeprüfter Produkte zählen unter anderem:

• Schwere bakterielle Infektionen bis zur Blutvergiftung können nach unsauberer Aufbereitung auftreten.
• Unerwünschte Entzündungs- oder Immunreaktionen gegen die gespritzten Zellen sind möglich.
• Zellen können wandern, fremdes Gewebe bilden oder selten tumorartig wachsen.
• Erblindung, neurologische Ereignisse und lebensbedrohliche Infektionen wurden nach anderen ungeprüften Anwendungen gemeldet.
• Eine wirkungslose Prozedur verzögert belegte Therapien, während die Herzschwäche fortschreitet.

Autolog schützt nicht vor diesen Gefahren. Eigene Zellen können verkeimt, falsch verarbeitet oder in eine ungeeignete Stelle gespritzt werden. Eine Herzmuskelinjektion ohne Studienprotokoll, Bildgebung und Rhythmusüberwachung ist kein Wellnessangebot.

Wann zum Arzt, wann in die Notaufnahme

Neue oder plötzlich schlechtere Herzschwäche-Zeichen gehören in die Praxis oder Ambulanz, nicht in eine Stammzellklinik. Die Mayo Clinic nennt als Alarm für den Notruf Brustschmerz, Ohnmacht oder schwere Schwäche, raschen oder unregelmäßigen Puls zusammen mit Luftnot, Brustschmerz oder Kollaps sowie plötzliche schwere Atemnot mit weißem oder rosa schaumigem Auswurf. Das können eine Entgleisung, ein Infarkt oder ein Lungenödem sein.

Wer bereits eine Herzinsuffizienz hat, soll die behandelnde Stelle umgehend erreichen, wenn Symptome sprunghaft zunehmen, ein neues Zeichen auftritt oder das Gewicht in wenigen Tagen um 2,3 Kilogramm oder mehr steigt. Die Cleveland Clinic rät bei neuen Ödemen in Beinen oder Bauch, Luftnot in Ruhe und anhaltender Erschöpfung ebenfalls zum raschen Kontakt. Tägliches Wiegen fängt Stauung oft früher ab als ein Gefühl.

Folgende Veränderungen sollte niemand „aussitzen“, in der Hoffnung auf eine experimentelle Spritze:

• Luftnot in Ruhe oder das Bedürfnis, nachts aufrecht zu schlafen, kann eine Stauung in der Lunge anzeigen.
• Eine Gewichtszunahme von mehr als zwei Kilogramm in wenigen Tagen spricht oft für Wasser, nicht für Muskel.
• Schwellungen an Knöcheln, Unterschenkeln oder im Bauch brauchen eine Anpassung der Entwässerung, nicht Selbstversuche.
• Brustschmerz, kaltschweißige Schwäche oder Bewusstseinsverlust sind Notfälle.

Diagnostik bleibt unspektakulär und wirksam. Dazu gehören Anamnese, Untersuchung, Blutwerte einschließlich natriuretischer Peptide, EKG, Röntgen und Echokardiografie. Die Auswurffraktion hilft, HFrEF von HFpEF zu trennen, heilbar macht sie die Krankheit nicht. Eine Zelltherapie ändert an dieser Abklärung nichts.

Standardtherapie mit vier Säulen, Geräten und Transplantation

Wer die Pumpe schützen will, beginnt bei den vier Säulen und nicht bei einer Zellkultur. Die Mayo Clinic beschreibt 2025 SGLT2-Hemmer als eine der ersten Therapien, auch ohne Diabetes, weil Studien Klinik und Sterblichkeit senkten. Beispiele sind Dapagliflozin und Empagliflozin. Dazu kommen Sacubitril/Valsartan oder ein ACE-Hemmer, ein Betablocker wie Carvedilol, Metoprolol oder Bisoprolol und ein Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist wie Spironolacton oder Eplerenon. Schleifendiuretika nehmen Wasser, heilen aber die Ursache nicht.

Dosierungen setzt nur die behandelnde Ärztin oder der Arzt. Die Mayo Clinic weist darauf hin, dass Diuretika Kalium und Magnesium senken können und deshalb Laborkontrollen brauchen. Aldosteronblocker können Kalium gefährlich steigern. ACE-Hemmer können Husten und Blutdruckabfall auslösen. SGLT2-Hemmer haben eigene Gegenanzeigen; die genaue Liste steht in Fachinformation und Leitlinie, nicht in einem Ratgebertext. Eigenmächtiges Absetzen oder Aufdosieren ist riskant.

Geräte ersetzen Tabletten nicht, sie ergänzen sie bei ausgewählten Befunden. Ein implantierbarer Defibrillator kann gefährliche Kammerrhythmen beenden. Eine kardiale Resynchronisation taktet ungleich schlagende Kammern. Eine linksventrikuläre Unterstützungspumpe fördert Blut, vorübergehend bis zur Transplantation oder dauerhaft, wenn eine Spende nicht in Frage kommt. Eine Transplantation bleibt für einen Teil der Menschen mit Stadium D die wirksamste Organersatztherapie, begrenzt durch Spenderzahlen und Eignung.

Lebensstil ist kein Ersatz für diese Stufen, aber ein Teil davon. Weniger Kochsalz, angepasste Flüssigkeit, Bewegung nach Vorgabe, Verzicht auf Tabak und übermäßigen Alkohol, Behandlung von Blutdruck, Diabetes und Schlafapnoe. Das steht bei Mayo, CDC und Cleveland Clinic übereinstimmend. Keiner dieser Texte empfiehlt, parallel Zellen zu kaufen.

Offene Laborwege mit Genbearbeitung und Spenderzellen

Forschung an Zellen ist nicht dasselbe wie eine verfügbare Behandlung. Die TLR4-Bearbeitung von 2023 zeigt einen Weg, entzündliche Polarisierung zu dämpfen, bevor Zellen transplantiert werden. Das Verfahren blieb in der Schale und in der Maus. Offene Fragen sind Langzeitsicherheit der Geneditierung, Tumor- und Rhythmusrisiko, Dosis, Wiederholung und Herstellung unter Arzneimittelrecht.

Allogene, standardisierte Zellen umgehen das kranke Spenderherz, das 2017 das Problem war. DREAM-HF hat genau diesen Gedanken in einer großen Studie geprüft und das Hauptziel verfehlt. Ein Signal bei erhöhter Entzündung kann eine nächste, gezielt ausgewählte Studie rechtfertigen. Es rechtfertigt keine Privatliquidation. Parallel suchen Gruppen nach zellfreien Überständen und ausgeschiedenen Proteinen, weil viele Effekte offenbar über Botenstoffe laufen, nicht über dauerhaft einwachsende Muskelzellen.

Frühe Prüfungen mit aus induzierten pluripotenten Zellen hergestellten Herzmuskelzellen zielen auf echten Gewebeersatz. Solche Ansätze tragen andere Risiken, vor allem Rhythmusstörungen in den ersten Wochen. Solange Nutzen und Schaden in ausreichend großen, verblindeten Studien unklar bleiben, gehören sie ins Protokoll, nicht ins Werbeversprechen. Wer teilnehmen will, fragt das behandelnde Herzteam nach einer Studie mit behördlicher Aufsicht, ohne Vorabzahlung für das Prüfpräparat.

Fazit

Eigene Stammzellen aus einem kranken Herzen sind kein selbstverständliches Heilmittel. Die mechanistische Arbeit von 2017 und die CRISPR-Fortsetzung von 2023 erklären, warum das entzündliche Milieu Zellen umschalten und im Modell sogar schaden kann. Große Patientenstudien danach haben Sicherheit in Zentren gezeigt, aber keinen gesicherten Ersatz für Medikamente, Geräte oder Transplantation.

Seit 2018 hat sich die Alltagstherapie verschoben. Vier Säulen einschließlich SGLT2-Hemmer, rasches Aufdosieren nach Klinikaufenthalt, Eisen bei Mangel und frühe Überweisung bei Stadium D bilden den Kern. Zellprodukte bleiben Prüfungssache. Ungeprüfte Angebote mit Vorkasse widersprechen der FDA-Lage und können Infektionen oder Zeitverlust bringen.

Wer Luftnot, Ödeme oder rasche Gewichtszunahme bemerkt, holt ärztliche Hilfe und lässt die belegte Therapie prüfen oder anpassen. Eine Spritze „zum Regenerieren“ ist dafür kein Ersatz.

Quellen

1. Naftali-Shani N, Levin-Kotler LP, Palevski D et al.: Left Ventricular Dysfunction Switches Mesenchymal Stromal Cells Toward an Inflammatory Phenotype and Impairs Their Reparative Properties Via Toll-Like Receptor-4. Circulation, 6. Juni 2017.
2. Schary Y, Rotem I, Caller T et al.: CRISPR-Cas9 editing of TLR4 to improve the outcome of cardiac cell therapy. Scientific Reports, 18. März 2023.
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5. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D et al.: 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, Stand: 2022.
6. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al.: 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal, 2023.
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10. Centers for Disease Control and Prevention: About Heart Failure. Centers for Disease Control and Prevention, 15. Mai 2024.
11. Cleveland Clinic: Congestive Heart Failure. Cleveland Clinic, 10. März 2023.