Forscher haben einen Mechanismus entdeckt, durch den sich bei der Parkinson-Krankheit toxische Proteincluster im Gehirn entwickeln. Es kann mit Medikamenten behandelt werden, die für eine andere Krankheit zugelassen sind.
In einem in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel beschreiben die Wissenschaftler, wie sie herausfanden, dass die Zunahme einer Fettsubstanz oder eines Lipids, genannt Glucosylceramid, eine Anhäufung von toxischen Clustern von Alpha-Synuclein-Protein in dopaminproduzierenden Gehirnzellen verursacht.
Das Team zeigte auch, dass die Behandlung mit einem bereits zugelassenen Glucosylceramid-Synthase-Inhibitor – einem Medikament, das die Produktion von Lipiden reduziert – die toxischen Proteincluster reduzierte, die ein Merkmal der Parkinson-Krankheit sind.
"Einige Unternehmen", sagt Senior-Studienautor Joseph Mazzulli, ein Assistenzprofessor für Neurologie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University in Chicago, IL, "haben Synthase-Inhibitoren verwendet, um die Synthese des Lipids zu reduzieren, und wir verwendeten eine ähnliche Verbindung auf patientenabgeleitete Neuronen in unserer Studie. "
"Wir konnten zeigen, dass es eine reduzierte toxische Alpha-Synuclein-Aggregation direkt in Neuronen aus Parkinson-Patienten zeigt", fügt er hinzu.
Parkinson entsteht durch den Tod von Dopaminzellen
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch den Tod von Zellen in einer Hirnregion entsteht, die als Substantia Nigra bekannt ist. Die Zellen produzieren einen chemischen Botenstoff namens Dopamin, der für die Regulierung der Bewegung wichtig ist.
Die Hauptsymptome der Parkinson-Krankheit sind Zittern, Langsamkeit der Bewegung und Steifheit sowie vermindertes Gleichgewicht und Koordination. Andere Symptome sind emotionale Veränderungen, Schlafstörungen, Depressionen, Schwierigkeiten beim Sprechen, Probleme beim Schlucken und Kauen und Verstopfung.
Die Parkinson-Krankheit tritt meist nach dem 60. Lebensjahr auf, obwohl eine geringe Anzahl von Fällen unter 50 Jahren diagnostiziert wird. Wenn sich die Symptome verschlimmern, wird es schwieriger, mit alltäglichen Aufgaben fertig zu werden und ein unabhängiges Leben zu führen.
Weltweit leben mehr als 10 Millionen Menschen mit Parkinson, davon allein rund 1 Million in den USA – jedes Jahr werden etwa 60.000 Fälle diagnostiziert.
Während es bis jetzt keine Heilung für die Parkinson-Krankheit gibt, gibt es Medikamente und andere Behandlungen, die eine Linderung der Symptome für viele Patienten bieten.
GBA1-Mutationen und Parkinson-Krankheit
In der Studie erklären Prof. Mazzulli und sein Team, dass ein starker Risikofaktor für die Entwicklung von toxischen alpha-Synuclein-Clustern bei Parkinson-Patienten Mutationen im Glucocerebrosidase (GBA1) -Gen sind.
Das Gen produziert ein Protein, das für die korrekte Funktion von Lysosomen wichtig ist. Diese sind Kompartimente innerhalb von Zellen, die Glucosylceramid und andere Lipide abbauen.
Diejenigen mit einer mutierten Kopie von GBA1 haben höhere als normale Glucosylceramid-Spiegel und haben ein höheres Risiko, Parkinson-Krankheit zu entwickeln.
Zwei mutierte Kopien des Gens – eines von jedem Elternteil – können zur Gaucher-Krankheit führen, die eine seltene Erkrankung ist, bei der Lysosomen versagen und sich Fettstoffe im Körper ansammeln.
Obwohl bekannt ist, dass GBA1-Mutationen – möglicherweise durch die Unterbrechung der Glukosylceramid-Clearance – mit der Entwicklung von toxischen Alpha-Synuclein-Clustern verbunden sind, ist bis zu der neuen Studie der Mechanismus nicht klar.
Mutiertes GBA1 ist möglicherweise nicht notwendig
Um zu untersuchen, testeten die Wissenschaftler die Auswirkungen eines Medikaments, das Glucosylceramid-Spiegel in Dopamin-produzierenden Neuronen erhöht, die aus von Patienten stammenden Stammzellen wachsen. Die Zellen hatten keine mutierten Formen des GBA1-Gens.
Sie fanden heraus, dass auch ohne das mutierte Gen ein signifikanter Aufbau von toxischen Alpha-Synuclein-Clustern in den Neuronen vorlag.
Prof. Mazzulli deutet darauf hin, dass dies darauf hinweist, dass die Umwandlung von normalem Alpha-Synuclein in seine toxische Form nicht notwendigerweise von "der Anwesenheit des mutierten GBA1-Proteins, aber noch wichtiger von der verringerten Aktivität und Akkumulation von Glucosylceramid" abhängt.
Komplexe Alpha-Synuclein und toxische Cluster
Bei genauerer Untersuchung der Umwandlung von Alpha-Synuclein von seiner normalen zu seiner toxischen Form entdeckte das Team, dass nicht nur die einfache Form von Alpha-Synuclein – wie bisher angenommen – in einen toxischen Cluster umgewandelt wurde.
Stattdessen wandelte Glucosylceramid die komplexe Form von alpha-Synuclein direkt in toxische Cluster um. "Wir waren überrascht, dass die toxische Aggregation durch direkte Umwandlung des großen Alpha-Synuclein-Komplexes erfolgte", erklärt Prof. Mazzulli.
"Wir dachten", fährt er fort, "dass der Komplex erst zerlegt werden muss, bevor er giftige Aggregate bildet, aber das ist nicht das, was unsere Daten andeuteten."
Er sagt, dass Medikamente, die für die Behandlung von Morbus Gaucher entwickelt wurden, eine Möglichkeit sein könnten, diesen Mechanismus zu bekämpfen.
Diese Ergebnisse bieten auch eine Möglichkeit zu messen, wie gut Medikamente in Studien funktionieren können. Während das Ziel der Parkinson-Behandlung darin besteht, Alpha-Synuclein-Cluster zu reduzieren, ist es nicht einfach, die Spiegel des toxischen Proteins bei lebenden Patienten zu messen.
"Es ist viel einfacher, die Wirkungen von Therapeutika zu messen, die Glucosylceramid bei Patienten verändern, da das Lipid direkt aus leicht zugänglichen Flüssigkeiten wie Blut oder Rückenmarksflüssigkeit gemessen werden kann."
Prof. Joseph Mazzulli
