Parkinson-Verlauf: helfen vorhandene Medikamente?

Kein zugelassenes Medikament stoppt die Parkinson-Krankheit oder heilt sie. Mittel gegen Morbus Gaucher, ein Hustenwirkstoff und Diabetes-Spritzen wurden genau deshalb geprüft, weil Laborarbeiten um 2018 hoffnungsvolle Angriffspunkte zeigten. In der bisher entscheidenden Patientenstudie zum Glucosylceramidsynthase-Hemmer Venglustat blieb der klinische Nutzen aus.

Was sich seit jener Zellarbeit verändert hat, ist die Beweislage, nicht der Alltag. Die Mayo Clinic (Stand 27. September 2024) und das US-Nationalinstitut für neurologische Erkrankungen (NINDS) schreiben unverändert: Es gibt kein Heilmittel, wohl aber Medikamente und Operationen, die Bewegung und Begleitsymptome oft deutlich erleichtern. Wer Zittern in Ruhe, zunehmende Langsamkeit oder Steifheit bemerkt, braucht zuerst eine neurologische Abklärung, nicht einen Griff ins Hausapothekenregal.

Kann ein zugelassenes Medikament Parkinson stoppen?

Nein. Weder Eliglustat noch Ambroxol, Lixisenatid oder Exenatid haben eine Zulassung, den Verlauf der Parkinson-Krankheit zu bremsen. Das NINDS betont, dass Levodopa Bewegungsstörungen lindern kann, verlorene Nervenzellen aber nicht ersetzt und das Fortschreiten nicht anhält.

Die Frage nach einem „schon vorhandenen“ Stoff entstand aus einem sinnvollen Umweg. Wenn ein Lipid und ein Eiweiß sich gegenseitig aufschaukeln, lag es nahe, ein Mittel zu nutzen, das dieses Lipid bereits bei einer anderen Krankheit senkt. Genau das prüften Gruppen um Joseph Mazzulli an dopaminergen Nervenzellen aus Patienten. Ein Hemmstoff der Glucosylceramidsynthase verringerte dort unlösliches Alpha-Synuclein. Aus dieser Zellbeobachtung wurde in der Öffentlichkeit rasch die Hoffnung, ein Gaucher-Medikament könne Parkinson stoppen.

Diese Hoffnung hat die klinische Prüfung nicht bestätigt. Venglustat, ein hirngängiger Verwandter der Gaucher-Substratreduktion, erreichte in der Phase-2-Studie MOVES-PD das biochemische Ziel, verfehlte aber den klinischen Nutzen. Eliglustat bleibt laut US-Fachinformation ein Mittel gegen Morbus Gaucher Typ 1. Ambroxol und zwei Diabeteswirkstoffe vom Typ GLP-1-Rezeptoragonist stehen in unterschiedlichen Studienphasen; keines ersetzt die leitliniengerechte symptomatische Therapie.

Die Tabelle trennt Labor, Zulassung und Nutzen. Wer die Spalten vermischt, kauft sich eine Scheinsicherheit.

Was Glucosylceramid mit Alpha-Synuclein macht

Glucosylceramid kann physiologische, große Alpha-Synuclein-Komplexe direkt in kompakte, toxische Zusammenlagerungen zwingen, ohne dass das Eiweiß zuvor in freie Einzelbausteine zerlegt werden muss. Zunke, Mazzulli und Kollegen beschrieben diesen Weg 2018 in Neuron an menschlichen Mittelhirn-Nervenzellen.

Alpha-Synuclein steckt in den Lewy-Körpern, den Eiweißklumpen, die das NINDS als typisches Gewebsmerkmal der Parkinson-Krankheit nennt. Lysosomen, die zelleigenen Recyclingräume, bauen unter anderem Glucosylceramid mit dem Enzym Glucocerebrosidase ab. Stockt dieser Abbau, steigt das Lipid. In den Zellmodellen reichte die Lipidlast, um bereits vorhandene, eigentlich unschädliche Eiweißkomplexe in eine schädliche Form zu kippen. Senkten die Forschenden das Lipid mit einem Synthasehemmer, nahm das unlösliche Alpha-Synuclein ab, auch in Zellen ohne GBA1-Variante.

Der Befund erklärte, warum ein Gaucher-Stoffwechselweg auch bei idiopathischem Parkinson interessant wirkte. Er lieferte außerdem einen messbaren Begleitwert: Glucosylceramid lässt sich in Blut und Nervenwasser bestimmen, toxisches Alpha-Synuclein im lebenden Gehirn dagegen kaum. Genau diese Messbarkeit machte die spätere klinische Prüfung ehrlich. Als Venglustat das Lipid senkte und die Bewegung sich trotzdem nicht besserte, war die Hypothese nicht ungetestet geblieben, sondern am Patienten gescheitert.

Offen bleibt, ob andere Sphingolipide, mitochondriale Schäden oder ein falsch gefaltetes Enzymprotein selbst den Schaden treiben. Die Zellarbeit von 2018 bleibt mechanistisch wichtig. Sie ist kein Beleg, dass Patienten von einem Lipidhemmer profitieren.

GBA1-Varianten und Morbus Gaucher

Varianten im Gen GBA1 sind laut NINDS der häufigste bekannte genetische Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit. Das Gen kodiert die lysosomale Glucocerebrosidase. Zwei krankheitsverursachende Kopien führen zum Morbus Gaucher, einer seltenen Speicherkrankheit, bei der sich Fette in Organen und manchmal im Nervensystem stauen.

Eine einzelne veränderte Kopie reicht nicht für Gaucher, erhöht aber die Wahrscheinlichkeit, später Parkinson zu entwickeln. Trägerinnen und Träger erkranken im Mittel früher und können rascher voranschreiten als Menschen ohne diese Variante; das war der Grund, warum MOVES-PD genau diese Gruppe einschloss. Das NINDS nennt daneben weitere Gene, darunter LRRK2 und SNCA, und erinnert, dass die meisten Fälle ohne klaren Erbgang entstehen.

Umwelt und Alter bleiben die groben Rahmenbedingungen. Die Parkinson’s Foundation schätzt mehr als 1,1 Millionen Betroffene in den USA und weltweit über 10 Millionen. Eine Auswertung von 2022 hob die jährlichen Neudiagnosen in den USA auf rund 90 000; ältere Texte, auch die Vorgängerversion dieser Seite, nannten oft 60 000. Männer sind demnach etwa 1,5-mal häufiger betroffen als Frauen, rund 4 Prozent erhalten die Diagnose vor dem 50. Lebensjahr. Die Mayo Clinic datiert den mittleren Beginn eher um das 70. Lebensjahr, das NINDS in die frühen bis mittleren 60er. Die Spanne entsteht durch unterschiedliche Kohorten, ändert aber nichts am Kern: Es ist eine Krankheit des höheren Alters mit einer kleineren Gruppe früher Beginner.

Ein Gentest ist keine Pflicht und kein Rezept. Er kann die Beratung schärfen, wenn in der Familie Parkinson oder Gaucher vorkommt, und die Teilnahme an genetisch gestuften Studien erleichtern. Die Therapieentscheidung für Levodopa, Agonisten oder tiefe Hirnstimulation hängt davon nicht ab.

Warum Venglustat den Verlauf nicht bremste

Venglustat senkte in der internationalen Phase-2-Studie MOVES-PD das Glucosylceramid, verbesserte aber weder Alltagsfunktion noch Motorik gegenüber Scheinmedikament. Giladi und Kollegen veröffentlichten das Ergebnis im August 2023 in The Lancet Neurology.

221 Erwachsene mit frühem Parkinson (Hoehn-und-Yahr-Stadium höchstens 2) und mindestens einer GBA1-Variante erhielten 52 Wochen lang 15 Milligramm Venglustat täglich oder Placebo. Die kombinierte Punktzahl der Bewegungsskala MDS-UPDRS Teile II und III stieg unter Verum im Mittel um 7,29 Punkte, unter Placebo um 4,71. Der Unterschied von 2,58 Punkten war statistisch nicht signifikant (p=0,17), zeigte aber eher eine Richtung zuungunsten des Wirkstoffs als einen Schutz. Verstopfung und Übelkeit traten bei 21 Prozent unter Venglustat und 7 Prozent unter Placebo auf. Schwerwiegende Ereignisse lagen in beiden Armen bei 11 Prozent.

Das Register ClinicalTrials.gov (NCT02906020) vermerkt den Abbruch nach der 52-Wochen-Auswertung: Weder der primäre noch die sekundären klinischen Ziele wurden erreicht, die Langzeitbeobachtung wurde gestoppt. Sanofi beendete das Parkinson-Programm Anfang 2021, die vollständige Publikation folgte 2023. Biochemisch hatte die Substanz geliefert, was das Labor versprochen hatte. Klinisch reichte das nicht.

Drei Deutungen liegen auf dem Tisch, ohne dass eine bewiesen wäre. Glucosylceramid könnte im menschlichen Gehirn weniger entscheidend sein als in Zellschalen. Ein zu starkes Absenken von Sphingolipiden könnte Membranen und Nerven eher belasten; periphere Neuropathie ist bei der Substratreduktion am Gaucher-Patienten ein bekanntes Thema. Oder der Zeitpunkt war zu spät, weil der Zellverlust bei Symptombeginn laut NINDS schon 60 bis 80 Prozent der dopaminergen Zellen in der schwarzen Substanz betrifft. Für Patientinnen und Patienten folgt daraus etwas Nüchternes: Ein gesenktes Laborlipid ist kein Beleg für einen gestoppten Verlauf.

Eliglustat: zugelassen für Gaucher, nicht für Parkinson

Eliglustat (Handelsname Cerdelga) ist laut DailyMed-Fachinformation ein Hemmstoff der Glucosylceramidsynthase und ausschließlich für erwachsene Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 zugelassen, die nach einem zugelassenen CYP2D6-Test extensive, intermediäre oder langsame Verstoffwechsler sind. Parkinson steht in der Indikation nicht.

Die empfohlene Dosis nach US-Fachinformation beträgt 84 Milligramm zweimal täglich bei extensiven und intermediären Verstoffwechslern und 84 Milligramm einmal täglich bei langsamen Verstoffwechslern. Ultra-schnelle Verstoffwechsler erreichen oft keine wirksamen Spiegel; bei unklarem Genotyp nennt die Fachinformation keine Dosis. Grapefruitsaft, starke CYP2D6- und CYP3A-Hemmer sowie mittlere oder schwere Leberstörung sind Sperrkriterien oder zwingen zu Anpassungen, die nur die behandelnde Ärztin festlegen darf. Das sind Gaucher-Regeln, keine Parkinson-Anleitung.

Warum das Mittel den Sprung in die Neurologie nicht schaffte, liegt weniger am Wirkprinzip als am Ort. Eliglustat und das ältere Miglustat durchqueren die Blut-Hirn-Schranke schlecht. Genau deshalb entwickelte man mit Venglustat eine hirngängige Variante und prüfte sie bei GBA1-Parkinson. Als diese Variante klinisch leer ausging, entfiel das Argument, ein schon auf dem Markt befindlicher GCS-Hemmer könne „nebenbei“ den Verlauf retten.

Wer Eliglustat ohne Gaucher-Diagnose und ohne CYP2D6-Steuerung einnimmt, riskiert Herzrhythmus- und Wechselwirkungen, ohne einen belegten Nutzen gegen Zittern oder Steifheit zu kaufen. Die Fachinformation warnt ausdrücklich vor bestimmten Hemmstoff-Kombinationen wegen erhöhter Spiegel.

Ambroxol als möglicher Enzymhelfer

Ambroxol kann in hoher Dosis die Blut-Hirn-Schranke überwinden und die Menge an Glucocerebrosidase-Eiweiß im Nervenwasser erhöhen; ob es den natürlichen Verlauf bremst, ist nicht belegt. Mullin, Schapira und Kollegen prüften das 2020 in einer offenen, unkontrollierten Phase-2a-Studie (AiM-PD) an 17 auswertbaren Patienten, davon acht mit und neun ohne GBA1-Variante.

Über 186 Tage stieg die Ambroxol-Konzentration im Nervenwasser im Mittel um 156 Nanogramm pro Milliliter. Das Enzym-Eiweiß nahm um 35 Prozent zu, die Alpha-Synuclein-Konzentration im Nervenwasser um 13 Prozent. Die Enzymaktivität im Nervenwasser fiel paradox um 19 Prozent, was die Autoren mit der Bindung des Wirkstoffs an das Enzym erklärten. Die motorische Teilskala MDS-UPDRS III besserte sich um 6,8 Punkte. Schwere unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Ohne Vergleichsarm bleibt unklar, wie viel davon Übungseffekt, Schwankung oder echte Wirkung war. Die Autoren selbst forderten placebokontrollierte Studien.

Die geprüfte Menge lag bei 1260 Milligramm pro Tag, schrittweise gesteigert. Als schleimlösendes Hustenmittel werden in der EU üblicherweise 30 bis 120 Milligramm genutzt. Diese Spanne ist kein Freibrief, die Packung zu verfünffachen. Ambroxol ist in den USA kein frei erhältliches Standardhustenmittel, in mehreren europäischen Ländern schon; die Parkinson-Dosis bleibt ein Studienprotokoll.

Größere, verblindete Prüfungen laufen oder sind geplant, darunter genetisch gestufte Phase-3-Vorhaben. Solange deren Ergebnisse fehlen, gehört Ambroxol nicht in die Hausapotheke von Angehörigen. Wechselwirkungen, Magenbeschwerden und die fehlende Verlaufssicherheit wiegen schwerer als die elegante Enzymgeschichte.

Diabetesmittel Lixisenatid und Exenatid

Lixisenatid zeigte in einer französischen Phase-2-Studie über zwölf Monate weniger Zunahme der motorischen Behinderung als Placebo, Exenatid in einer britischen Phase-3-Studie über 96 Wochen dagegen keinen Verlaufseffekt. Beide Stoffe sind GLP-1-Rezeptoragonisten aus der Diabetestherapie und für Parkinson nicht zugelassen.

Meissner, Rascol und die LIXIPARK-Gruppe randomisierten 156 Personen mit Diagnose unter drei Jahren auf tägliche Unterhautspritzen oder Scheinpräparat. Die MDS-UPDRS-III-Werte lagen zu Beginn bei etwa 15. Nach zwölf Monaten veränderte sich der Wert unter Lixisenatid um −0,04 Punkte und unter Placebo um +3,04 (Differenz 3,08; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,86 bis 5,30; p=0,007). Nach zwei Monaten Absetzen lagen die Motorwerte ohne Parkinson-Mittel bei 17,7 gegenüber 20,6. Sekundäre Ziele, darunter Alltagsberichte, wichen kaum voneinander ab. Übelkeit betraf 46 Prozent, Erbrechen 13 Prozent der Behandelten. Die Autoren verlangen längere und größere Studien, bevor klinische Routine daraus wird.

Vijiaratnam, Foltynie und Kollegen prüften retardiertes Exenatid 2 Milligramm einmal wöchentlich an 194 Teilnehmenden in Großbritannien. Nach 96 Wochen stieg der MDS-UPDRS-III-Wert ohne dopaminerge Medikation um 5,7 Punkte unter Verum und um 4,5 unter Placebo (angepasster Effekt 0,92; 95-Prozent-Konfidenzintervall −1,56 bis 3,39; p=0,47). Schwere Ereignisse waren nicht häufiger als unter Placebo. Die Interpretation im Februar 2025 lautete klar: kein Beleg für eine verlaufsverändernde Wirkung.

Die Diskrepanz zwischen beiden Stoffen warnt vor Klassendenken. Was bei Lixisenatid in Phase 2 als Signal erschien, muss sich bei verwandten Molekülen nicht wiederholen. Semaglutid-Spritzen gegen Übergewicht sind damit nicht stillschweigend Parkinson-Mittel geworden. Wer Diabetes und Parkinson zugleich hat, bespricht GLP-1-Stoffe wegen des Blutzuckers mit dem Diabetologen, nicht als heimliche Hirnschutzkur.

Was Leitlinien zur heutigen Behandlung sagen

Leitlinien empfehlen eine symptomatische, individuell abgestimmte Therapie und benennen kein Medikament, das den Verlauf anhält. Die britische NICE-Leitlinie NG71 (letzte Prüfung 19. Dezember 2024) und der NHS (Stand 3. November 2022) bleiben bei diesem Rahmen, ebenso das NINDS.

Bei Verdacht auf Zittern, Steifheit, Langsamkeit, Gleichgewichts- oder Gangstörung soll laut NICE rasch und noch unbehandelt an eine Fachärztin oder einen Facharzt mit Differenzialdiagnose-Erfahrung überwiesen werden. Trifft die Motorik die Lebensqualität, steht Levodopa in der ersten Linie. Bleibt die Alltagseinschränkung gering, kommen Dopaminagonisten, Levodopa oder MAO-B-Hemmer infrage. Mutterkorn-Agonisten gelten nicht als Erstwahl. Bei Fluktuationen oder Dyskinesien nach optimaler Levodopa-Einstellung rät NICE zu einer Wahl aus Agonist, MAO-B- oder COMT-Hemmer, abgestimmt auf Begleiterkrankungen und Lebensziele.

Das NINDS beschreibt denselben Werkzeugkasten und ergänzt, dass Carbidopa den Abbau von Levodopa außerhalb des Gehirns bremst, damit mehr Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke erreicht. Anfangs ist die Besserung oft eindrucksvoll. Mit den Jahren werden die Zeitfenster kürzer, unwillkürliche Bewegungen und plötzliche Off-Phasen häufiger. Dopaminagonisten können Schläfrigkeit, plötzliches Einschlafen, Halluzinationen und bei manchen Menschen unbeherrschbare Impulse zu Spielen, Kaufen oder Sexualität auslösen; NICE verlangt, dass dieses Gespräch dokumentiert wird.

Nicht-medikamentöse Stützen gehören zur Leitlinie, nicht in die Fußnote.

• Eine Physiotherapie kann Steifheit mindern und Gang sowie Gleichgewicht trainieren, damit Stürze seltener werden.
• Ergotherapie sucht praktische Wege für Ankleiden, Kochen und Wohnungsanpassung, damit Selbstständigkeit länger hält.
• Logopädie übt Stimme und Schlucken, weil leise Sprache und Verschlucken den Alltag früh belasten.
• Bewegung mit Ausdaueranteil, nach Rücksprache mit der behandelnden Praxis, bleibt eine der wenigen Maßnahmen, die das NINDS mit möglichem Einfluss auf den Verlauf verknüpft, ohne daraus ein Heilversprechen zu machen.

Bei fortgeschrittenen Fluktuationen stehen Pumpen mit Apomorphin oder Levodopa-Gel und die tiefe Hirnstimulation zur Auswahl. Der NHS betont, dass Operationen nicht heilen, ausgewählten Patienten aber Symptomkontrolle zurückgeben können. Komplementärmittel ohne Beleg ersetzt keines dieser Verfahren; Johanniskraut kann Parkinson-Medikamente unberechenbar beeinflussen.

Wann zum Arzt und welche Warnzeichen

Schon einzelne frühe Bewegungszeichen rechtfertigen einen Arztbesuch, damit andere Ursachen ausgeschlossen werden. Die Mayo Clinic nennt Ruhezittern, verlangsamte Alltagsbewegungen, steife Muskeln, unsicheren Stand, leise Sprache, klein gewordene Schrift, Verstopfung, Traumausagieren, Riechstörung und Stimmungseinbrüche. Die NICE-Regel lautet zusätzlich: nicht selbst mit Levodopa beginnen, bevor die Spezialistin die Diagnose geprüft hat.

Rote Flaggen dulden keinen Aufschub. Parkinson-Mittel dürfen laut NICE und NINDS nicht abrupt abgesetzt oder wegen Erbrechen, Operation oder Klinikaufnahme einfach ausfallen. Sonst drohen akute Bewegungsstarre oder ein malignes neuroleptisches Syndrom mit Fieber, Rigor, Bewusstseinsänderung und Kreislaufentgleisung. In der Klinik müssen die gewohnten Einnahmezeiten stimmen, notfalls durch Selbstmedikation unter Aufsicht.

Weitere Schwellen, die noch am selben Tag eine Notaufnahme rechtfertigen, sind hohes Fieber plus Steifheit nach Medikamentenpause, plötzliches Unvermögen zu schlucken mit Aspirationsverdacht, Sturz mit Kopfverletzung, neu aufgetretene psychotische Unruhe mit Eigen- oder Fremdgefährdung und ein Kreislaufkollaps beim Aufstehen mit Bewusstlosigkeit. Schluckstörung, unstillbares Erbrechen und Durchfall sind auch deshalb gefährlich, weil sie die Tabletten nicht mehr ankommen lassen.

Diagnostik bleibt klinisch. Weder Mayo Clinic noch NINDS kennen einen einzelnen Bluttest, der Parkinson beweist. Bildgebung und in Spezialzentren Alpha-Synuclein-Tests aus Haut oder Nervenwasser können die Einordnung stützen, ersetzen die Verlaufsbeobachtung aber nicht. NICE rät, die Diagnose alle 6 bis 12 Monate zu überprüfen, wenn atypische Zeichen auftauchen.

Fazit

Die Zellgeschichte von 2018 war kein Schwindel, sondern ein unvollständiger Hinweis. Glucosylceramid kann Alpha-Synuclein in eine toxische Form kippen, und ein Synthasehemmer räumte das Lipid in der Schale. Am Menschen mit GBA1-Parkinson reichte das nicht: Venglustat senkte das Lipid und ließ den Verlauf ungebremst. Eliglustat bleibt ein Gaucher-Mittel mit CYP2D6-Regeln, Ambroxol und Lixisenatid bleiben Studienstoffe, Exenatid hat in Phase 3 nicht überzeugt.

Für den morgigen Tag gilt deshalb dasselbe wie in den Leitlinien, nur klarer begründet. Wer neue Bewegungszeichen hat, geht unbehandelt zur neurologischen Abklärung. Wer bereits behandelt wird, setzt keine Tablette eigenmächtig ab, hält die Einnahmezeiten ein und fragt vor jedem neuen „Hirnschutz“ aus der Apotheke die behandelnde Praxis. Studienplätze zu GBA1, Ambroxol oder anderen Ansätzen sind der ehrliche Weg, wenn jemand an einer Verlaufstherapie mitwirken will.

Hoffnung bleibt erlaubt, nur nicht als Packungsbeilage. Solange keine Zulassungsbehörde einen Stoff als verlaufsverändernd anerkennt, ist der beste vorhandene Schutz die konsequente symptomatische Therapie plus Bewegung, Schluck- und Gangtraining – und der Verzicht darauf, Laborhoffnung mit Heilung zu verwechseln.

Quellen

1. Mayo Clinic: Parkinson’s disease – Symptoms and causes. Mayo Clinic, 27. September 2024.
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke: Parkinson’s Disease. National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Stand: 2024.
3. National Institute for Health and Care Excellence: Parkinson’s disease in adults. National Institute for Health and Care Excellence, 19. Dezember 2024.
4. Giladi N, Alcalay RN et al.: Safety and efficacy of venglustat in GBA1-associated Parkinson’s disease: an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Neurology, August 2023.
5. Meissner WG, Remy P et al.: Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease. New England Journal of Medicine, 4. April 2024.
6. Zunke F, Moise AC et al.: Reversible Conformational Conversion of α-Synuclein into Toxic Assemblies by Glucosylceramide. Neuron, 3. Januar 2018.
7. Mullin S, Smith L et al.: Ambroxol for the Treatment of Patients With Parkinson Disease With and Without Glucocerebrosidase Gene Mutations: A Nonrandomized, Noncontrolled Trial. JAMA Neurology, 2020.
8. ClinicalTrials.gov: A Global Study to Assess the Drug Dynamics, Efficacy, and Safety of Venglustat (GZ/SAR402671) in Parkinson’s Disease Patients Carrying a Glucocerebrosidase (GBA) Gene Mutation. ClinicalTrials.gov, Stand: 2021.
9. U.S. National Library of Medicine: CERDELGA- eliglustat capsule. DailyMed, Stand: 2024.
10. Parkinson’s Foundation: Understanding Parkinson’s: Statistics. Parkinson’s Foundation, Stand: 2024.
11. National Health Service: Treatment – Parkinson’s disease. National Health Service, 3. November 2022.
12. Vijiaratnam N, Girges C et al.: Exenatide once a week versus placebo as a potential disease-modifying treatment for people with Parkinson’s disease in the UK: a phase 3, multicentre, double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet, 22. Februar 2025.