Kolorektaler Krebs: Neues, weniger toxisches Targetziel aufgedeckt

Ein Forscherteam des Francis-Crick-Instituts in London, Großbritannien, hat neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung von Darmkrebs erforscht. Sie fanden ein Drogenziel, das weniger giftig sein soll als bestehende Drogen.

Frau mit kolorektalem Krebsmodell

In den Vereinigten Staaten wird erwartet, dass kolorektale Karzinome im Jahr 2017 135.430 Menschen betreffen, so die American Cancer Society (ACS). Etwa 1 von 21 Männern und 1 von 23 Frauen sind nach Schätzungen von ACS gefährdet.

Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten für diese Krankheit umfassen lokale Behandlungen – wie Operation, Bestrahlung oder Ablation – oder systemische Behandlungen, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie und einige Formen der gezielten Therapie.

Vivian Li, die leitende Forscherin der neuen Studie, erklärt: "Die derzeitige Behandlung von Darmkrebs ist meist generisch, während gezielte Therapien die zukünftige Entwicklung der personalisierten Medizin unterstützen werden."

Die neue Forschung identifiziert ein Protein, das "vielversprechend als therapeutisches Ziel für die Behandlung von Darmkrebs ist", fügt Li hinzu, der auch Gruppenleiter am Francis Crick Institute ist.

Laura Novellasemunt, eine Forscherin am Francis Crick Institute, ist die erste Autorin des Artikels, und ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht.

Untersuchung des APC-Gens und des Wnt-Signalweges

Wie die Autoren erklären, wurde kolorektaler Krebs mit einer Mutation im sogenannten APC-Gen assoziiert. In seiner gesunden Form ist das APC-Gen für die Codierung des APC-Proteins verantwortlich, das als Tumorsuppressor wirkt.

Das APC-Gen verhindert normalerweise, dass die Zellen schief gehen – wodurch die Ausbreitung von Krebs wirksam verhindert wird. Eine mutierte Form des Gens wurde jedoch mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich kolorektalem Krebs, in Verbindung gebracht. In der Tat wurde die Mutation mit einer 10-20-prozentigen Zunahme des Risikos für Darmkrebs in Verbindung gebracht.

APC-Genmutationen scheinen einen bestimmten Zellsignalweg, den Wnt-Signalweg, hyperaktiv zu machen.

Wie Novellasdemunt und ihre Kollegen erklären, ist der Wnt-Signalweg entscheidend für die Kontrolle der Homöostase adulter Gewebe – oder für das richtige Gleichgewicht zwischen Zellproliferation und Zelltod im Gewebe.

Aus diesem Grund erweisen sich die meisten therapeutischen Interventionen, die auf Wnt-Signalwege abzielen, als toxisch für mehrere Teile des Körpers.

"Die Übertragung von Wnt-Signalen wird unweigerlich zu einer Toxizität für die Wnt-abhängige normale Gewebeentwicklung wie im Darm führen, wodurch die volle Antitumorwirksamkeit eingeschränkt wird", schreiben die Autoren.

Neues Medikament Ziel kann zu einer besseren Therapie führen

Mithilfe des CRISPR-Genom-Editing-Tools eliminierten die Forscher jedoch das APC-Gen an verschiedenen Punkten und fanden bestimmte Genvarianten, die Wnt auf pathologischen Ebenen aktivierten.

Die identifizierten Genvarianten codierten ein Protein namens USP7. Mithilfe von Gen-Editing und Drogen konnten die Forscher dieses Protein abbauen.

Die Depletierung des Proteins führte zu einer Abnahme des Wnt-Signalwegs in malignen Zellen und zu einem verzögerten Tumorwachstum bei Mäusen. Signifikanterweise wendeten die Interventionen die Wnt-Signalgebung ausschließlich in Tumorzellen an, ohne die Signalisierung in gesunden Zellen zu unterbrechen.

"Die Wnt-aktivierende Rolle von USP7 ist spezifisch für APC-Mutationen und kann daher als [a] tumorspezifisches therapeutisches Ziel für die meisten [kolorektalen Karzinome] verwendet werden", schreiben die Autoren.

"Es war lange Zeit notwendig, wirksamere und weniger toxische Medikamente zur Behandlung von Darmkrebs zu finden […] Wir haben ein neuartiges Zielmolekül für Medikamente gefunden, das in Zukunft die Basis für eine bessere Therapie bei Patienten sein könnte."

Laura Novellademunt

Als nächstes planen die Forscher zu untersuchen, ob die Deletion des USP7-Protein-kodierenden Gens kolorektalen Krebs bei Mäusen verhindern wird.

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