Neues Opioid ist so wirksam wie Morphin, ohne die Nebenwirkungen

Opioide gehören zu den am häufigsten verschriebenen Schmerzmitteln in den Vereinigten Staaten, und sie sind auch die tödlichsten; Jeden Tag sterben 78 Amerikaner an einer Opioid-Überdosis. Jetzt haben Wissenschaftler eine sicherere Form der Droge entwickelt, die, wie sie sagen, die Zahl der Überdosierungen verringern und Sucht bekämpfen könnte.

In einer im Journal veröffentlichten Studie enthüllen Forscher, wie sie die atomare Struktur des "Morphinrezeptors" im Gehirn entschlüsseln, um eine Arzneimittelverbindung zu schaffen, die genauso gut wie Morphin den Schmerz blockiert, aber ohne die schädlichen Nebenwirkungen, die zum Patienten führen können Tod.

Außerdem sagt das Team – im Gegensatz zu aktuellen Opioiden -, dass das Präparat die Belohnungsregion des Gehirns nicht aktiviert, sodass es die Sucht reduzieren kann.

Opioide werden zur Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen eingesetzt. Sie arbeiten, indem sie an Proteine ​​binden, die Opioid-Rezeptoren genannt werden, was die Wahrnehmung von Schmerz reduziert.

Zu den üblichen Klassen von Opioiden gehören Hydrocodon (Vicodin), Oxycodon (OxyContin, Percocet) und Morphin (Kadian, Avinza).

Nach Angaben des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) haben sich die Verkäufe von verschreibungspflichtigen Opioiden in den USA zwischen 1999 und 2014 fast vervierfacht. Im gleichen Zeitraum gab es jedoch keine Zunahme der von den Amerikanern gemeldeten Schmerzen.

Neben dem Aufschwung bei den Opioid-Verschreibungen gab es einen ähnlichen Anstieg der verschreibungspflichtigen opioiden Todesfälle; zwischen 2000 und 2014 waren die Drogen für fast eine halbe Million Todesfälle in den USA verantwortlich.

Dies hat bei den Angehörigen der Gesundheitsberufe zu großer Besorgnis geführt, und Anfang des Jahres hat die CDC neue Richtlinien für Verschreibungen herausgegeben, um die sogenannte "Opioid-Epidemie" zu bekämpfen.

Aber könnte diese neue Studie einen Weg bieten, diese Epidemie an der Wurzel zu bekämpfen?

Ein neues Opioid von Grund auf neu erstellen

Trotz der Schäden, die mit Opioiden verbunden sind, gibt es keinen Zweifel, dass die Medikamente signifikante Vorteile für viele Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen bieten.

"Morphin-transformierte Medizin", bemerkt Co-Senior-Autor Brian Shoichet, Ph.D., Professor für Pharmazeutische Chemie an der School of Pharmacy der University of California-San Francisco (UCSF).

"Es gibt so viele medizinische Verfahren, die wir jetzt tun können, weil wir wissen, dass wir den Schmerz danach kontrollieren können. Aber es ist offensichtlich auch gefährlich. Menschen suchen seit Jahrzehnten nach einem sichereren Ersatz für Standard-Opioide", fügt er hinzu.

Laut Shoichet haben Wissenschaftler zuvor versucht, die Struktur von Morphin selbst zu verändern, um seine schädlichen Nebenwirkungen unter Beibehaltung seiner schmerzlindernden Wirkung zu beseitigen.

Anstatt zu versuchen, die Struktur von Morphin zu verändern, haben die Forscher der neuen Studie untersucht, wie sie ein neues Opioid von Grund auf neu entwickeln können, indem sie Informationen über die Struktur des Morphinrezeptors des Gehirns – den Mu-Opioidrezeptor – nutzen.

Co-Senior-Autor Dr. Brian Koblika von der medizinischen Fakultät der Stanford University entschlüsselte 2012 die atomare Struktur dieses Rezeptors.

"Mit herkömmlichen Formen der Wirkstoffforschung sind Sie in eine kleine chemische Box eingesperrt", sagt Shoichet. "Aber wenn du mit der Struktur des Rezeptors beginnst, den du ins Visier nehmen willst, kannst du all diese Zwänge wegwerfen. Du bist in der Lage, dir alle möglichen Dinge vorzustellen, an die du vorher nicht einmal denken konntest."

PZM21 verursachte keine Atemprobleme, Verstopfung bei Mäusen

Für ihre Studie kombinierten die Forscher die strukturellen Informationen des mu-Opioid-Rezeptors mit einer computergestützten Technik namens "molekulares Docking".

Dies ermöglichte es dem Team, rund 4 Billionen "virtuelle Experimente" durchzuführen, die simulieren, wie mehr als 3 Millionen Moleküle in die Struktur des Mu-Opioid-Rezeptors passen und diese aktivieren könnten.

Insbesondere suchten die Forscher nach Molekülen, die an den Rezeptor binden und G-Protein-Signale aktivieren, um die Schmerzwahrnehmung zu reduzieren, die aber nicht Beta-Arrestin2 aktivieren – ein Protein, das für Atemprobleme und Verstopfung verantwortlich ist.

Die Forscher ermittelten 23 Moleküle, die vielversprechend waren, und indem sie die chemische Wirksamkeit dieser Moleküle um das 1000-fache erhöhten, stellten sie fest, dass der effektivste Kandidat einmal PZM21 genannt wurde.

Als nächstes testeten die Forscher PZM21 in Laborexperimenten und Mausmodellen. Sie fanden heraus, dass das Molekül den mu-Opioidrezeptor gezielt angreifen konnte, um die Schmerzsignalisierung genauso effektiv zu reduzieren wie Morphin, aber es verursachte keine Atemprobleme und Verstopfung.

Sie fanden auch das Molekül in erster Linie gezielte Opioid-Schaltungen im Gehirn, um Schmerzen zu lindern, mit geringen Auswirkungen auf die Opioid-Rezeptoren im Rückenmark. Dem Team zufolge hat kein anderes Opioid eine solche Spezifität.

Suchtverhalten bei Mäusen reduziert

Darüber hinaus zeigten Mausexperimente, dass PZM21 die Dopamin-Signalwege im Gehirn nicht stimulierte, bei denen es sich um Belohnungssysteme handelt, von denen bekannt ist, dass sie Sucht fördern.

In Verhaltensexperimenten stellte das Team fest, dass Mäuse ihre Zeit in Kammern, in denen sie zuvor PZM21 erhalten hatten, nicht erhöhten; dies wäre nicht der Fall gewesen, wenn die Mäuse süchtig nach dem Medikament wären.

"Wir haben nicht gezeigt, dass dies wirklich nicht süchtig macht", bemerkt Shoichet. "An diesem Punkt haben wir gerade gezeigt, dass Mäuse nicht motiviert erscheinen, die Droge aufzusuchen."

Während weitere Forschungen notwendig sind, um die Sicherheit und Wirksamkeit von PZM21 beim Menschen zu untersuchen, und ob es die Abhängigkeit reduzieren könnte, glauben die Forscher, dass sie auf dem besten Weg sind, ein Medikament zu entwickeln, das die Opioid-Epidemie bekämpfen könnte.

Die Forscher folgern:

Im Gegensatz zu Morphin ist PZM21 wirksamer für die affektive Komponente der Analgesie als für die reflexive Komponente und es fehlt sowohl der Atemdepression als auch der Morphin-ähnlichen verstärkenden Aktivität bei Mäusen in äquianalgetischen Dosen.

PZM21 dient somit sowohl als eine Sonde, um den [Opioidrezeptor] -Signalweg zu entwirren, als auch als eine therapeutische Ableitung, die viele der Nebenwirkungen der gegenwärtigen Opioide nicht aufweist. "

Lesen Sie über eine Studie, die darauf hinweist, dass 20 Prozent der Patienten, denen Opioide verschrieben werden, diese mit anderen teilen.