Forscher am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in den USA, die Phenanthriplatin testen, ein neues experimentelles Medikament auf Platinbasis, sagen, es tötet Krebszellen besser und könnte eine effektivere Alternative zu Cisplatin, dem am häufigsten verwendeten zugelassenen Platin-Chemotherapeutikum, bieten.
Platin-basierte Chemotherapeutika gehören zu den stärksten und weit verbreitetsten gegen Krebs. Sie haben jedoch toxische Nebenwirkungen, und Tumore können gegen sie resistent werden.
Cisplatin, das häufigste Platin-Chemotherapeutikum, wurde 1978 erstmals in den USA zugelassen. Es ist besonders wirksam gegen Hodenkrebs und wird auch bei der Behandlung von Eierstockkrebs und einigen Lungenkrebs sowie bei Lymphomen und anderen Krebsarten eingesetzt.
In einer Veröffentlichung in den Proceedings der National Academy of Sciences (PNAS), Senior Autor Stephen J. Lippard und Kollegen schlagen vor, dass Phenanthriplatin nicht nur Krebszellen besser als Cisplatin tötet, aber es kann auch Krebszellen Widerstand gegen herkömmliche Platin-basierte Medikamente zu entziehen.
Lippard, Professor für Chemie, studiert seit langem Platinmedikamente. Er sagte der Presse, er habe lange geglaubt, Platin sei besonders in seiner Fähigkeit, Krebs zu erleiden. Jetzt, mit neuen Varianten, "könnten wir eine Chance haben, Platin für ein breiteres Spektrum von Krebsarten erfolgreicher anzuwenden", sagte er.
Vorteile gegenüber Cisplatin
Ein Grund dafür, dass Phenanthriplatin wirksamer als Cisplatin zu sein scheint, ist, dass es leichter in Krebszellen gelangen kann. Ein weiterer Grund ist, dass es die Transkription hemmt, den ersten Schritt der Genexpression, bei dem Zellen DNA in RNA umwandeln.
Platinbasierte Medikamente sind wirksam gegen Krebs, weil in ihrem Zentrum ein Platinatom mit zwei Ammoniummolekülen und zwei Chloridionen verbunden ist. Die Verbindung ist negativ geladen, aber wenn sie in die Krebszelle eintritt, wird sie positiv geladen, weil die Chloridionen durch Wassermoleküle ersetzt werden.
Die Wassermoleküle werden leicht verdrängt, sodass sich die platinbasierte Verbindung an DNA in der Krebszelle anlagern kann: Sie bildet Vernetzungen in der DNA, die die Fähigkeit der Zelle blockieren, den für die Zellfunktion essenziellen Code zu lesen. Wenn genug von der DNA nicht lesbar ist, stirbt die Zelle. So funktioniert Cisplatin.
Zunächst wurde angenommen, dass nur Verbindungen mit zwei DNA-Bindungsstellen (die beiden Chlorionen, die durch Wasser ersetzt werden) gegen Krebszellen wirksam sind, da es die Fähigkeit war, Querverbindungen zu bilden, auf die es ankam. Aber um die 1980er Jahre begannen Wissenschaftler, einige positiv geladene Platinverbindungen zu entdecken, die nur an DNA an einer Stelle binden können und auch krebshemmende Eigenschaften haben, und so wurden sie wieder interessant.
Seit einiger Zeit experimentieren Lippard und seine Gruppe mit verschiedenen Platinverbindungen und betrachten diesen zugrunde liegenden Mechanismus. Sie wollen ähnliche Medikamente finden, die stärker sein könnten, gegen mehr Krebsarten wirken, weniger Nebenwirkungen haben und der Krebszellenresistenz ausweichen.
Im Jahr 2008 untersuchten sie Pyriplatin, das Cisplatin ähnelt, nur dass eines der Chloratome durch einen sechsgliedrigen Pyridinring mit fünf Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom ersetzt ist. Aber als sie es testeten, war es beim Töten von Krebszellen nicht so wirksam wie Cisplatin oder Oxaliplatin, ein anderes von der FDA zugelassenes Medikament gegen Krebs auf Platinbasis.
Aber es brachte sie zum Nachdenken, und sie machten sich auf die Suche nach ähnlichen Verbindungen mit größeren Ringen; Außerdem hatten sie eine Vorahnung, dass größere Ringe das Medikament wirksamer machen würden, um die DNA-Transkription zu blockieren. Und so kamen sie auf Phenanthriplatin.
In Tests mit 60 Arten von Krebszellen war Phenanthriplatin je nach Krebsart zwischen 4- und 40-mal stärker als Cisplatin. Und aufgrund ihres unterschiedlichen Aktivitätsmusters vermuten die Forscher, dass es gegen Krebsarten wirksam sein könnte, für die Cisplatin nicht gut ist.
Ausweichender Krebszellenwiderstand
Bei der Behandlung mit Cisplatin sind einige Krebszellen in der Lage, Abwehrmechanismen aufzubauen und eine Resistenz gegen das Medikament zu entwickeln. Die Zellen enthalten Schwefelverbindungen wie Glutathion, die das Platin angreifen und zerstören, bevor es die DNA erreichen und daran binden kann.
Die Forscher fanden heraus, dass Phenanthriplatin einigen dieser Abwehrmechanismen zu entgehen scheint, da seine sperrige Drei-Ring-Bindung den Schwefel davon abzuhalten scheint, einen so starken Angriff auf das Platin zu verursachen.
"… es könnte zytoplasmatische Platinfänger mit Schwefel-Donor-Liganden vermeiden, die eine Arzneimittelresistenz vermitteln", schreiben sie.
Vielversprechendes Ergebnis erweitert den Einsatz von Platin in der Krebsbehandlung
Luigi Marzilli, Professor für Chemie an der Louisiana State University, war nicht an der Studie beteiligt. Er sagte Phenanthriplatin verspricht eine neue Krebstherapie, weil:
"Es erweitert den Nutzen von Platin-Medikamenten und vermeidet einige der Probleme, die bestehende Medikamente haben."
Lippard und seine Kollegen machen jetzt Tierversuche, um herauszufinden, wie sich das Medikament im Körper ausbreitet und wie gut es Tumore im Körper abtötet, im Gegensatz zu Zellen in einem Reagenzglas. Lippard sagt, dass sie in der Lage sein könnten, die Verbindung zu modifizieren, um diese Eigenschaften zu verbessern.
Geschrieben von Catharine Paddock
