Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körpern sind beide durch eine gestörte Hirnfunktion gekennzeichnet, die mit dem neuralen Tod verbunden ist. Eine bahnbrechende neue Studie hat herausgefunden, wie ein Hauptschuldiger hinter Neuronenschäden – das Alpha-Synuclein-Protein – die Neuronen schädigt.
Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch eine beeinträchtigte motorische Funktion und das Gefühl des körperlichen Gleichgewichts gekennzeichnet ist.
Seine Symptome stammen von Hirnzellschädigung und Tod, auch ein Merkmal der neurodegenerativen Krankheit Demenz mit Lewy-Körpern (DLB).
DLB zeigt sowohl die gestörte motorische Funktion von Parkinson als auch den Gedächtnisverlust und andere Arten von kognitivem Abfall, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind.
Menschen mit Parkinson-Krankheit können auch eine Form der Demenz entwickeln, die als "Parkinson-Krankheit Demenz" bezeichnet wird.
Bei all diesen Krankheiten führt die Fehlfaltung – fehlerhafte Strukturierung – eines Proteins namens "Alpha-Synuclein" zur Bildung von Ablagerungen, die die gesunde Funktion der Gehirnzellen stören.
Typischerweise entstehen diese in Neuronen, die im Hippocampus gefunden werden, der Gehirnregion, die eine Schlüsselrolle bei Lernprozessen spielt, und Gedächtnisbildung und -erinnerung.
Obwohl bekannt ist, dass fehlgefaltete Alpha-Synuclein-Proteinaggregate schließlich zum Zelltod des Gehirns und damit zu einer starken Beeinträchtigung verschiedener kognitiver Funktionen führen, haben die Forscher bisher nicht die zugrunde liegenden Mechanismen verstanden, die zu diesem Ergebnis führen.
In einer neuen Studie haben die leitende Forscherin Laura Volpicelli-Daley, die an der Universität von Alabama an der Birmingham School of Medicine arbeitet, und ihre Kollegen beschlossen, nach dieser fehlenden Erkenntnis zu suchen.
Ihre Arbeit – die jetzt in der Zeitschrift veröffentlicht wird – erklärt, welche Veränderungen auf zellulärer Ebene im Gehirn stattfinden, nach der Bildung von Alpha-Synuclein-Aggregaten und vor dem neuralen Tod.
Volpicelli-Daley und ihre Kollegen sind zuversichtlich, dass ihre Ergebnisse schließlich zu verbesserten Behandlungen führen könnten, die neurale Schäden, die zu Demenz führen könnten, verhindern oder sogar umkehren.
"Bei der Parkinson-Krankheit können Sie Levodopa zur Verbesserung der motorischen Funktion verabreichen; aber die nicht-motorischen Symptome sind durch nichts zu stoppen", erklärt Volpicelli-Daley.
Abnorme neurale Veränderungen abbilden
In einer früheren Studie entwickelten Volpicelli-Daley und ihr Team zu dieser Zeit ein experimentelles Modell künstlicher Alpha-Sinuclein-Ablagerungen in vitro, mit dem sie die Entwicklung dieser Aggregate in Gehirnzellen simulieren konnten.
Zum Zweck der neuen Forschung verwendeten die Wissenschaftler diese Technik, um Alpha-Sinuclein-Aggregate zu erhalten, die sie dann in die Gehirnzellen von Mäusen einführten.
Dann untersuchten sie die Veränderungen, die in Hippocampus-Neuronen an der 7-Tage-Marke aufgetreten sind – ein Punkt, bei dem der Zelltod des Gehirns noch nicht ausgelöst worden ist.
In diesem Stadium gab es hohe Konzentrationen von Alpha-Synuclein in den Axonen der Gehirnzellen, die Projektionen mit der Aufgabe, elektrische Impulse zu senden, die Informationen zwischen Neuronen transportieren.
Volpicelli-Daley und Kollegen fanden heraus, dass Alpha-Synuclein-Aggregate zu seltsamen Fehlern in den "Kommunikationsmechanismen" der Hippocampus-Neuronen führten.
Somit gab es an den präsynaptischen (signalübertragenden) und postsynaptischen (signalempfangenden) Terminals der Gehirnzellen abnormale Aktivität. Und diese Veränderungen traten einige Zeit auf, bevor die Neurodegeneration, gefolgt vom Zelltod, ausgelöst wurde.
"Irgendetwas passiert eindeutig mit den Neuronen, bevor sie sterben", bemerkt Volpicelli-Daley und fügt hinzu: "Es gibt eine erhöhte Aktivität am präsynaptischen Terminal, dem Ort des Neurons, das Chemikalien freisetzt, die Neurotransmitter genannt werden."
"Auf der anderen Seite", fährt sie fort, "gibt es postsynaptisch eine verringerte Aktivität, die Stelle des benachbarten Neurons, wo diese freigesetzten Chemikalien Botenstoffe aktivieren," was "darauf hindeutet, dass es Plastizität in den Neuronen gibt, das heißt Neuronen passen sich an die erhöhte Aktivität an. "
Das ist kein gutes Zeichen, denn "mit der Zeit könnte diese abnorme Aktivität zum Neuronentod führen", wie Volpicelli-Daley erklärt.
"Eine bahnbrechende Studie"
Die Arbeit der Forscher endet jedoch nicht mit diesen Entdeckungen. Der leitende Autor merkt an, dass mehr Forschung in Bezug auf das (immer noch mysteriöse) Alpha-Synuclein selbst und die Rolle, die es typischerweise in der Funktionsweise von Gehirnzellen spielt, unternommen werden sollte.
"Der nächste Schritt", sagt Volpicelli-Daley, "wird untersuchen, wie Alpha-Synuclein die präsynaptische Aktivität erhöht und ob dies ein Verlust der Alpha-Synuclein-Funktion in diesem Neuronenkompartiment ist oder durch Bildung von toxischen Alpha-Synuclein-Aggregaten verursacht wird . "
Jeremy Herskowitz, der andere leitende Forscher in dieser Studie, legt nahe, dass die Arbeit des Teams einen neuen Meilenstein in der Landschaft der Parkinson-Krankheit und der Demenzforschung darstellt.
"Dies ist eine bahnbrechende Studie und eine der ersten, um kritische und bisher schwer fassbare Fragen zu beantworten, wie toxisches Alpha-Synuclein die Struktur und Physiologie von Gedächtnisneuronen beeinflusst."
Jeremy Herskowitz
