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Parkinson: Die Erschließung neuer Wirkstoffe verlangsamt die Krankheit bei Ratten

Neue Forschungsergebnisse belegen, dass Acrolein, ein Nebenprodukt von oxidativem Stress, für das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit von entscheidender Bedeutung ist. Es wurde festgestellt, dass die gezielte Beeinflussung der Verbindung den Zustand von Ratten verlangsamt – eine Entdeckung, die bald zu neuen Medikamenten für die Krankheit führen könnte.

dopaminerge Neuronen

Die Parkinson-Krankheit betrifft ungefähr 500.000 Menschen in den Vereinigten Staaten, wobei jedes Jahr 50.000 neue Fälle diagnostiziert werden.

Die Bedingung ist neurodegenerativ, was bedeutet, dass die Neuronen in einem Gehirnbereich, die an motorische Fähigkeiten und Bewegungskontrolle gebunden sind, sich allmählich verschlechtern und absterben.

Diese Gehirnzellen würden normalerweise Dopamin produzieren, das ein Neurotransmitterschlüssel für die Regulierung komplexer Bewegungen sowie für die Steuerung der Stimmung ist.

Obwohl aktuelle Therapien für Parkinson Medikamente wie Levodopa beinhalten, die das Gehirn zur Bildung von Dopamin verwenden kann, ist der Grund, warum dopaminerge Neuronen überhaupt sterben, unbekannt.

Ein Forscherteam, das von zwei Professoren an der Purdue University in West Lafayette, IN, geleitet wurde, untersuchte nun die Hypothese, dass ein Produkt von oxidativem Stress eine Schlüsselrolle bei diesem Zelltod und der Entstehung der Krankheit spielen könnte.

Oxidativer Stress tritt auf, wenn Sauerstoffradikale im Überschuss produziert werden, ein Prozess, der zu einer Reihe schädlicher Effekte führt, wie z. B. erhöhte Toxizität und Schädigung unserer DNA.

Riyi Shi und Jean-Christophe Rochet, beide Professoren am Purdue Institut für Integrative Neurowissenschaften und am Purdue Institute for Drug Discovery, führten gemeinsam die Forschung, deren Ergebnisse in der Zeitschrift veröffentlicht wurden

Untersuchung von Acrolein bei Ratten

Profs. Shi, Rochet und Kollegen verwendeten ein Modell genetisch veränderter Ratten, um Parkinson-ähnliche Symptome zu induzieren und das Verhalten ihrer dopaminergen Zellen sowohl in vitro als auch in vivo zu untersuchen.

Die Forscher fanden heraus, dass sich die Verbindung namens Acrolein im Gehirn von Parkinson-Patienten anreichert.

Acrolein ist, wie die Forscher erklären, ein toxisches Nebenprodukt des Gehirns, das Fett für Energie verbrennt. Die Verbindung wird normalerweise aus dem Körper entfernt.

Interessanterweise zeigte die Studie, dass Acrolein die Konzentration von Alpha-Synuclein erhöht. Dies ist das klumpige Protein, von dem man annimmt, dass es Dopamin-produzierende Neuronen abtötet, weil es sich in ungewöhnlichen Mengen in den Gehirnzellen von Menschen mit Parkinson- oder Lewy-Körper-Demenz ansammelt.

Darüber hinaus führte die Injektion von Acrolein in gesunde Ratten zu Verhaltensdefiziten, die typisch für Parkinson sind. Als nächstes wollten die Forscher sehen, ob das Anvisieren dieser Verbindung die Entwicklung der Krankheit stoppen würde.

Blockierendes Acrolein verlangsamt Parkinson

Zu diesem Zweck führte das Team sowohl in Zellkulturen als auch in den Tieren Experimente durch, um ihre Anatomie und die Funktionalität ihres Verhaltens zu bewerten.

Sie wandten sich Hydralazin zu, einem Medikament zur Behandlung des Blutdrucks. Wie Prof. Shi erklärt, ist Hydralazin übrigens auch "eine Verbindung, die an das Acrolein binden und es aus dem Körper entfernen kann".

Bemerkenswerterweise haben die Wissenschaftler herausgefunden, dass die Hemmung von Acrolein mit Hydralazin Parkinson-ähnliche Symptome bei Ratten lindert, wie der Co-Lead-Autor der Studie berichtet.

"Acrolein ist ein neuartiges therapeutisches Ziel, und es ist das erste Mal, dass in einem Tiermodell gezeigt wurde, dass, wenn man den Acroleinspiegel senkt, das Fortschreiten der Krankheit tatsächlich verlangsamt werden kann […]."

Prof. Riyi Shi

"Das ist sehr aufregend", sagt er. "Wir arbeiten seit mehr als 10 Jahren daran."

"Wir haben gezeigt, dass Acrolein nicht nur bei Parkinson eine Rolle spielt. Es spielt eine direkte Rolle beim Tod von Neuronen", fügt Prof. Rochet hinzu.

Ratten gegen Menschen: Hin zu neuen Drogen

Prof. Rochet warnt davor, dass es zwar vielversprechend ist, ein Medikament zu finden, das die Krankheit bei Ratten stoppt, aber immer noch weit davon entfernt ist, beim Menschen eine entsprechende Verbindung zu finden.

"In jahrzehntelanger Forschung haben wir viele Möglichkeiten gefunden, die Parkinson-Krankheit in vorklinischen Tierstudien zu heilen", sagt er, "und dennoch haben wir keine Krankheitstherapie, die die zugrunde liegende Neurodegeneration bei menschlichen Patienten stoppt."

"Aber diese Entdeckung führt uns weiter in die Pipeline der Wirkstoffforschung, und es ist möglich, dass basierend auf diesen Informationen eine Arzneimitteltherapie entwickelt werden könnte", fügt Prof. Rochet hinzu.

Obwohl Hydralazin bereits verwendet wird und wir wissen, dass es keine schädlichen Auswirkungen hat, sagen die Forscher, dass es aus verschiedenen Gründen nicht das beste Anti-Parkinson-Medikament auf der ganzen Linie sein könnte.

"Unabhängig davon", fährt Prof. Rochet fort, "ist dieses Medikament für uns ein Beweis des Prinzips, andere Medikamente zu finden, die als Acroleinfänger dienen."

"Aus genau diesem Grund", erklärt Prof. Shi, "sind wir aktiv auf der Suche nach zusätzlichen Medikamenten, die Acrolein entweder effizienter oder mit weniger Nebenwirkungen senken können."

"Der Schlüssel ist, einen Biomarker für die Acrolein-Akkumulation zu haben, der leicht nachgewiesen werden kann, zum Beispiel mit Urin oder Blut", sagt er.

"Das Ziel ist, dass wir in naher Zukunft dieses Toxin Jahre vor dem Auftreten von Symptomen entdecken und eine Therapie einleiten können, um die Krankheit zurückzudrängen. Wir könnten den Ausbruch dieser Krankheit auf unbestimmte Zeit hinauszögern. Das ist unsere Theorie und unser Ziel."

Prof. Riyi Shi

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