Forscher haben den molekularen Mechanismus gefunden, der die Entscheidung von HIV unterstützt, in einem aktiven oder ruhenden Zustand zu bleiben. Dies kann zu neuen Therapien führen, die funktionieren, indem das Virus in einem dauerhaft schlafenden Zustand gehalten wird.
Die Studie, die von einem Team der Gladstone-Institute in San Francisco, Kalifornien, geleitet wurde, ist in einem jetzt in der Zeitschrift veröffentlichten Bericht enthalten.
Die Ergebnisse können auch Zellschicksalsentscheidungen erklären, die anderswo in der Biologie auftreten – wie zum Beispiel, wie Stammzellen entscheiden, ob sie als Stammzellen bleiben oder sich bei der Teilung in spezialisierte Zellen, einschließlich Gehirn- oder Herzzellen, differenzieren.
Der leitende Studienautor Prof. Leor S. Weinberger, der Direktor des Centers for Cell Circuitry an den Gladstone-Instituten, vergleicht den Prozess, wie wir "unsere Wetten absichern", wenn wir Entscheidungen über finanzielle Investitionen treffen.
Um "vor Volatilität am Markt zu schützen", können wir einige Fonds in risikoreiche Aktien mit potenziell hohen Renditen platzieren und den Rest in risikoarme Optionen mit geringer Rendite.
"Ähnlich", erklärt er, "deckt HIV seine Basen in einer flüchtigen Umgebung ab, indem es sowohl aktive als auch schlummernde Infektionen hervorruft."
HIV latentes Reservoir
Sobald es in den menschlichen Körper eindringt, führt HIV sein genetisches Material in die DNA der Immunzellen des "Wirts" ein. Dadurch kann HIV die Zellmaschinerie zwingen, Kopien des Virus zu machen.
Einige HIV-infizierte Immunzellen gehen jedoch in einen schlafenden oder latenten Zustand über und bilden kein neues Virus. HIV kann sich in diesem "latenten Reservoir" lange Zeit verstecken.
Aktuelle HIV-Behandlungen sind sehr wirksam bei der Verringerung der Menge an aktiven Viren im Körper. Sie sind jedoch nicht so gut darin, ruhendes HIV zu bekämpfen, das sich reaktivieren kann, sobald die Behandlung aufhört. Dies ist einer der Hauptgründe, warum wir HIV noch nicht heilen können.
In früheren Arbeiten zeigten Prof. Weinberger und seine Kollegen, dass HIV-Latenz "kein Zufall ist, sondern eine bewusste" Überlebenstaktik ".
Die Taktik ist "evolutionär vorteilhaft für das Virus", denn an den Orten, an denen HIV zuerst in den Körper gelangt, gibt es nicht viele Immunzellen, in die es eindringt, und wenn es sie tötet, indem es vollständig aktiv ist, würde es nichts mehr geben mach die Infektion weiter.
HIV nutzt Genexpressionsrauschen
Indem einige der Zellen, in die es eindringt, in einen latenten Zustand versetzt werden, stellt HIV sicher, dass die Aktivierung warten kann, bis diese Zellen in Gewebe transportiert wurden, wo es viel mehr Zielzellen gibt, wodurch eine höhere Überlebenschance und anhaltende Infektion gewährleistet ist.
Das Team fand heraus, dass HIV in der Lage ist, einen aktiven oder ruhenden Zustand zu erzeugen, indem es von einem normalen Phänomen in Zellen Gebrauch macht, das als "zufällige Fluktuationen in der Genexpression" bezeichnet wird.
Aufgrund zufälliger Fluktuationen in der Genexpression, die von den Wissenschaftlern auch als "Rauschen" bezeichnet werden, können zwei Zellen mit genau der gleichen genetischen Ausstattung unterschiedliche Mengen des gleichen Proteins produzieren. Der Unterschied kann genug sein, um die "Funktion und das Schicksal" der Zelle zu beeinflussen.
HIV exprimiert seine Gene innerhalb der Wirtszelle mit Hilfe eines Mechanismus, der als "alternatives Spleißen" bezeichnet wird, der es ermöglicht, sein genetisches Material zu zerlegen und es in einer Vielzahl von Anordnungen zusammenzusetzen.
Ineffizientes Genspleißen
In ihrer Studie beobachteten die Forscher einzelne mit HIV infizierte Zellen. Sie fanden heraus, dass der Virus eine Art von Spleißen verwendet, um zufälliges Rauschen zu kontrollieren, um das Schicksal der Wirtszelle zu entscheiden – ob aktiv oder ruhend.
"Wir fanden heraus", sagt Co-First-Autorin Dr. Maike Hansen, eine Forscherin in der Gruppe von Prof. Weinberger, "dass HIV eine besonders ineffiziente Form des Spleißens zur Lärmbekämpfung verwendet".
"Überraschenderweise, wenn es effizient funktionierte", fährt sie fort, "würde dieser Mechanismus viel weniger aktives Virus produzieren. Aber, indem er scheinbar Energie durch einen ineffizienten Prozess verschwendet, kann HIV seine Entscheidung, aktiv zu bleiben, besser kontrollieren."
Mithilfe von Modellierungs-, Genetik- und Bildgebungs-Tools konnte das Team zum ersten Mal das Stadium im HIV-Lebenszyklus identifizieren, in dem das Spleißen stattfand.
Sie fanden heraus, dass das ineffiziente Spleißen nicht während der Transkription stattfindet – wie bisher angenommen – sondern danach.
Transkription ist der Prozess, bei dem Instruktionen, die in der DNA enthalten sind, in RNA kopiert werden, um der Zellmaschinerie zu sagen, was zu tun ist oder welche Proteine hergestellt werden sollen.
Das Team kommt zu dem Schluss, dass ein ineffizienter Spleißprozess für das Überleben des Virus unerlässlich ist, und dass die Verbesserung seiner Effizienz ein Mittel sein könnte, um ihn dauerhaft in einem latenten Zustand zu halten.
"Der Splicing-Schaltkreis könnte uns eine Chance geben, das Virus auf andere Weise therapeutisch anzugreifen."
Prof. Leor S. Weinberger
