Opioide können chronische Schmerzen verlängern

Opioide wie Morphin, Oxycodon oder Fentanyl können akute Schmerzen nach einer Operation rasch dämpfen. Dieselbe Wirkstoffgruppe kann die Empfindlichkeit des Nervensystems so verändern, dass Schmerz länger bleibt oder sogar zunimmt; Fachleute nennen das opioidinduzierte Hyperalgesie.

Die ältere Gewohnheit, nach Baucheingriffen routinemäßig mehrere Tage Morphin zu geben und das als unproblematisch zu betrachten, gilt so nicht mehr. Die CDC-Leitlinie von 2022 stellt nichtopioide Verfahren bei vielen akuten Schmerzen, auch nach kleineren Operationen, mindestens gleichwertig. Die britische NICE-Leitlinie NG193 von 2021 rät, Opioide bei chronischem Primärschmerz gar nicht erst zu beginnen. Parallel dazu haben Tierversuche aus Colorado einen Entzündungsweg im Rückenmark beschrieben, der erklärt, warum Morphin nach einer Verletzung den Schmerz verlängern kann. Menschliche Metaanalysen finden kleinere, aber messbare Effekte vor allem nach hohen Dosen des kurzwirksamen Remifentanils im Operationssaal. Was das für den Alltag nach einer OP bedeutet, hängt vom Eingriff, der Dosis und davon ab, ob der Schmerz trotz Mehrdosis eher wächst als schwindet.

Was bedeutet opioidinduzierte Hyperalgesie?

Opioidinduzierte Hyperalgesie meint eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit, die durch die Opioide selbst entsteht, nicht durch eine neue Verletzung. Der Schmerz kann sich ausweiten, brennender wirken oder auf Reize ansprechen, die zuvor kaum störten.

Wilson und Kollegen haben 2021 in Pain Management eine Arbeitsdefinition für den perioperativen Alltag vorgeschlagen. Verdächtig ist weit verbreiteter Schmerz ohne neuen Befund, der bei höherer Opioiddosis eher zunimmt oder bei niedrigerer Dosis nachlässt. Das ist das Gegenteil der klassischen Toleranz, bei der eine höhere Dosis den Schmerz wieder besser abdeckt. Die Abgrenzung bleibt schwierig, weil beide Zustände nebeneinander vorkommen können und weil es keinen Laborwert gibt, der Hyperalgesie beweist.

Die Prävalenz ist unbekannt. Eine Umfrage unter kanadischen Anästhesistinnen, Schmerz- und Palliativmedizinern, die Wilson zitiert, schätzte das Phänomen als selten ein. Ob das die Wirklichkeit trifft oder ob viele Fälle als „zu wenig Morphin“ verbucht werden, ist offen. Higgins, Smith und Matthews werteten 2019 in der British Journal of Anaesthesia 26 Arbeiten mit 2706 Teilnehmenden aus. Nach längerer Opioidexposition zeigte sich eine geringere Schmerztoleranz gegenüber Hitze und Kälte, nicht gegenüber elektrischen Reizen; die Schmerzschwelle selbst blieb oft unverändert. Der Effekt war bei Menschen mit Opioidkonsumstörung deutlicher als bei Patientinnen und Patienten mit Schmerzdiagnose.

Fletcher und Martinez hatten bereits 2014 27 randomisierte Studien mit 1494 Operierten zusammengefasst. Hohe intraoperative Opioiddosen, vor allem Remifentanil, hingen mit etwas stärkerem Schmerz in der ersten Stunde (Mittelwertdifferenz 9,4 von 100 auf der visuellen Analogskala), nach vier Stunden (7,1) und nach 24 Stunden (3,0) sowie mit höherem Morphinverbrauch am ersten Tag zusammen. Übelkeit und Schläfrigkeit unterschieden sich nicht. Die Autoren selbst nannten den Unterschied klein, aber messbar. Andere Opioide waren zu dünn untersucht, um denselben Schluss zu ziehen.

Was zeigte die Morphin-Studie an Ratten nach Bauchoperation?

Wiederholtes Morphin nach einer Laparotomie verlängerte bei männlichen Ratten den postoperativen Schmerz um mehr als drei Wochen. Das schrieben Grace, Watkins und Kollegen 2019 in Anesthesia & Analgesia; die Arbeit erschien online 2018 und ist die Studie, um die es in der öffentlichen Debatte damals ging.

Sechs Tiere pro Gruppe erhielten nach dem Bauchschnitt sieben Tage lang Morphin, 5 Milligramm pro Kilogramm zweimal täglich, oder Kochsalz. Die Berührungsempfindlichkeit der Pfoten blieb in der Morphingruppe länger erhöht. Ausschleichen der Dosis über drei Tage änderte daran nichts gegenüber dem abrupten Stopp; Entzugsschmerz erklärt den Befund also schlecht. Zehn Behandlungstage zogen die Überempfindlichkeit etwa eine Woche länger als sieben Tage. Morphin unmittelbar vor der Operation wirkte ähnlich verlängernd. Endete dieselbe siebentägige Gabe eine Woche vor dem Schnitt, blieb die Verlängerung aus. Die Autoren sprechen von einem kritischen Zeitfenster, in dem Verletzung und Opioid dicht aufeinanderfolgen.

Das ist ein Tierversuch mit kleiner Gruppe und nur männlichen Tieren. Die Dosis 5 Milligramm pro Kilogramm ist eine Versuchsdosis, keine menschliche Verordnung. Grace schreibt ausdrücklich, Längsschnittstudien am Menschen fehlten, die prüfen, ob postoperative Opioide das Risiko für anhaltenden Schmerz nach Operationen erhöhen. Solche Studien sind nach wie vor dünn. Wer aus der Ratte eine Garantie für den nächsten Bauchschnitt ableitet, überzieht die Evidenz. Wer den Befund als Warnung liest, die Kombination aus Gewebeverletzung und mehrtägigem Morphin nicht für harmlos zu halten, liegt näher an dem, was die Autoren selbst fordern.

Wie können Gliazellen den Schmerz nach Morphin verlängern?

Operation und Morphin können im Rückenmark nacheinander dieselbe Entzündungskette anstoßen. Die erste Belastung aktiviert Abwehrzellen der Glia, die zweite verstärkt deren Antwort; Fachleute sprechen von einem Zwei-Treffer-Muster.

Im Gewebe der hinteren Rückenmarkshörner maßen Grace und Watkins 14 Tage nach der Laparotomie höhere Boten-RNA für den Toll-ähnlichen Rezeptor 4, den Entzündungskomplex NLRP3, Caspase-1, Interleukin-1β und Tumornekrosefaktor. Gene für Gefahrensignale wie HMGB1, Biglycan und Hitzeschockprotein 90 waren ebenfalls stärker abgelesen. Bereits 2016 hatten dieselben Gruppen in den Proceedings of the National Academy of Sciences gezeigt, dass wenige Morphintage nach einer Nervenquetschung die Allodynie bei Ratten etwa verdoppelten. Auslöser war dort die Verstärkung von NLRP3 in Mikroglia und die Freisetzung von Interleukin-1β. Hemmte man die Mikroglia pharmakogenetisch, ließ sich die verlängerte Schmerzbereitschaft wieder zurücksetzen.

Entzündungsstoffe im Hinterhorn verstärken die Erregung schmerzleitender Neurone, stören die Glutamataufnahme und schwächen hemmende Glycin- und GABA-Signale. Wilson 2021 ergänzt absteigende Bahnen aus der rostralen ventromedialen Medulla und eine Überaktivität von NMDA-Rezeptoren. Mehrere Wege können also denselben klinischen Eindruck erzeugen: Der Schmerz wird lauter, obwohl das Opioid weiter wirkt oder sogar gesteigert wird. Ob TLR4 beim Menschen denselben Stellenwert hat wie in der Ratte, ist umstritten; Mutantenmäuse ohne TLR4 behielten in manchen Arbeiten Toleranz und Hyperalgesie. Der klinische Schluss bleibt deshalb vorsichtig. Wer Entzündung im Rückenmark dämpfen will, braucht Studien am Menschen, nicht nur einen Rezeptorblock im Labor.

Wie unterscheidet man Hyperalgesie, Toleranz und Entzug?

Steigt der Schmerz mit der Dosis und fehlt ein neuer Herd, spricht das für Hyperalgesie. Sinkt er nach einer höheren Dosis, spricht das eher für Toleranz. Schwitzen, Krämpfe und Unruhe nach dem Weglassen sprechen für Entzug.

Wilson hat 2021 eine Übersichtstabelle vorgeschlagen, die im Klinikalltag hilft, die drei Bilder nicht zu vermischen. Sie ersetzt keine Untersuchung, macht aber sichtbar, warum „einfach mehr Oxycodon“ die falsche Antwort sein kann.

Entzug und Hyperalgesie können sich überlappen, wenn die Dosis sinkt. Wilson nennt für kurzwirksame Stoffe wie Oxycodon oder Hydrocodon typische Entzugszeiten von etwa vier bis sieben Tagen; Hyperalgesie kann deutlich länger spürbar bleiben. Eine Konsumstörung liegt vor, wenn der Gebrauch trotz Schaden außer Kontrolle gerät. Sie kann mit Toleranz und Entzug einhergehen, ist aber eine eigene Diagnose und kein Synonym für „zu viel Tablette nach der OP“.

Praktisch prüft das Team oft zwei Richtungen. Wird unter Beobachtung vorsichtig reduziert und der Schmerz wird erträglicher, stützt das Hyperalgesie. Wird vorsichtig gesteigert und der Schmerz wird klar besser, ohne sich auszubreiten, stützt das Toleranz. Beides gehört in die Hand der behandelnden Ärztin, nicht in den Hausschrank.

Was haben Leitlinien seit 2018 am Umgang mit Opioiden geändert?

Ältere US-Empfehlungen von 2016 wurden oft als starre Milligramm-Grenzen gelesen. Die CDC-Leitlinie von 2022 ersetzt das durch freiwillige, personenzentrierte Regeln und warnt ausdrücklich davor, sie als starren Standard oder als Grund für ein plötzliches Absetzen zu missbrauchen.

Empfehlung 1 hält nichtopioide Verfahren bei vielen akuten Schmerzen mindestens für so wirksam wie Opioide: Kreuzschmerz, Nackenschmerz, Prellungen, Sehnenreizung, Schleimbeutelentzündung und Schmerzen nach kleineren Operationen. Opioide kommen infrage, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt, und dann als Retard-freie Zubereitung in der niedrigsten wirksamen Dosis, nicht als Vorrat für Wochen. Die Menge soll zur erwarteten Dauer starker Schmerzen passen. Bei subakutem Schmerz (etwa ein bis drei Monate) soll neu bewertet werden, damit aus einer kurzen Gabe keine Dauerverordnung wird. Bei bereits laufender hoher Dosis soll nicht abrupt gestoppt werden, außer es droht eine lebensgefährliche Überdosierung mit Verwirrtheit, starker Sedierung oder verwaschener Sprache.

NICE hat im April 2021 mit NG193 eine zweite, schärfere Linie gezogen. Für chronischen Primärschmerz, also Schmerz ohne klaren Gewebeschaden oder mit einem Leidensdruck, der den Befund übersteigt, sollen Opioide, Paracetamol, nichtsteroidale Entzündungshemmer, Gabapentinoide, Ketamin und Benzodiazepine nicht neu begonnen werden. Als medikamentöse Option nennt NICE nach Aufklärung bestimmte Antidepressiva, off-label, weil sie Lebensqualität, Schlaf und Schmerz bei einem Teil der Betroffenen verbessern können. Wer bereits ein Opioid nimmt und davon in sicherer Dosis profitiert, soll das Mittel nicht automatisch verlieren; fehlt der Nutzen oder überwiegen Schäden, soll gemeinsam reduziert werden.

Der Unterschied zur Alltagsgeschichte von 2018 ist greifbar. Damals stand eine Rattenarbeit im Mittelpunkt und der Eindruck, Morphin nach jeder OP sei alternativlos. Heute trennen Leitlinien akuten, subakuten und chronischen Schmerz, verlangen multimodale Pläne und behandeln das plötzliche Absetzen hoher Dosen selbst als Risiko.

Wie lässt sich Schmerz nach einer Operation ohne Extra-Opioid steuern?

Multimodale Analgesie, Regionalverfahren und die kleinstmögliche Opioiddosis senken nach aktuellen Übersichten das Risiko, dass der Schmerz durch das Mittel selbst lauter wird. Das ersetzt kein Gespräch mit der Anästhesie, gibt aber einen Rahmen für die Fragen vor dem Schnitt.

Wilson 2021 rät bei Operationen, die kurze, hochpotente Infusionen brauchen, Remifentanil möglichst unter 0,2 Mikrogramm pro Kilogramm und Minute zu halten und vor dem Ende auszuschleichen. Ketamin und Alpha-2-Agonisten wie Dexmedetomidin können den Opioidbedarf senken; in manchen Arbeiten fiel auch die Rate anhaltender Schmerzen. Regionalanästhesie vor dem Schnitt senkte in zitierten Thorakotomie- und Laparotomie-Studien den Anteil chronischer Schmerzen gegenüber rein intravenösem Morphin. Systemisches Lidocain überzeugte in derselben Übersicht weniger. Xie und Kollegen verglichen 2023 in einer Netzwerkmetaanalyse 33 randomisierte Studien mit 1711 Erwachsenen. Amantadin schnitt beim Ruheschmerz nach 24 Stunden am besten ab, Dexmedetomidin war als einziges Mittel in allen betrachteten Maßen besser als Placebo, einschließlich Übelkeit. Das sind intra- und frühpostoperative Entscheidungen im Aufwachraum, keine Hausmittel.

• Vor einer geplanten OP lohnt die Frage, welche nichtopioiden Mittel und welche Regionaltechnik für diesen Eingriff vorgesehen sind.
• Wer schon länger Opioide nimmt, soll das vor dem Schnitt offenlegen; manche Teams versuchen eine langsame Reduktion unter Begleitung, statt am Operationstag einfach weiterzusteigern.
• Patientenschulung vor dem Eingriff senkte in von Wilson zitierten Studien den späteren Opioidverbrauch, ohne den Schmerz schlechter zu machen.
• Eis, Hochlagern, frühes Aufstehen und ruhige Atmung gehören zum Plan, sobald die Wunde das zulässt, und ersetzen keine Tablette, die jemand wirklich braucht.

Die CDC betont 2022, dass akuter Schmerz behandelt werden muss, unabhängig davon, ob ein Opioid Teil des Plans ist. Wer starke Schmerzen hat, soll sie nicht aus Prinzip ertragen. Die richtige Frage lautet, welches Mittel für wie viele Tage den Nutzen trägt, nicht ob Schmerz „erlaubt“ ist.

Wann zum Arzt, wann in die Notaufnahme?

Steigender, sich ausbreitender Schmerz trotz höherer Dosis gehört in die Sprechstunde, nicht in eine stille Selbststeigerung. Atemnot, sehr enge Pupillen, kaum erweckbarer Schlaf oder bläuliche Lippen gehören in den Rettungsdienst.

MedlinePlus listet Zeichen einer Überdosierung, bei denen keine Zeit für das nächste Rezept bleibt: winzige Pupillen, Bewusstlosigkeit, flache Atmung, gurglende oder erstickende Geräusche, Erbrechen, schlaffer Körper, blasse, blaue oder kalte Haut, schwacher Puls, livide Lippen und Nägel. In solchen Fällen zählt Naloxon, wenn es verfügbar ist, und der Notruf, nicht der Versuch, den Betroffenen „ausschlafen“ zu lassen. Die CDC verlangt, das Überdosierungsrisiko vor und während einer Opioidtherapie anzusprechen und Naloxon anzubieten, besonders wenn Benzodiazepine oder andere dämpfende Mittel dazukommen.

Ein Termin in den nächsten Tagen reicht, wenn der Wundschmerz nachlässt, die verordnete Menge aber nicht greift und sich der Schmerz in Hautareale ausbreitet, die nicht operiert wurden. Dasselbe gilt, wenn Schwindel, starke Verstopfung, Juckreiz oder Verwirrtheit den Alltag kippen. NICE rät bei einem plötzlichen Aufflammen chronischer Schmerzen zur erneuten Einschätzung; eine Ursache muss nicht immer gefunden werden, ein neuer Herd darf aber nicht übersehen werden.

• Verwaschene Sprache, zunehmende Schläfrigkeit oder Verwirrtheit unter Opioid plus Beruhigungsmittel sind Warnzeichen einer drohenden Atemdepression.
• Fieber, eitrige Wunde, Wadenschmerz oder Brustenge nach einer OP sind keine Hyperalgesie und brauchen eine eigene Abklärung.
• Schwangere, Kinder und Menschen mit bekannter Atemwegserkrankung sollen Dosisänderungen nicht allein entscheiden.
• Wer nach einer Entzugssymptomatik erneut hoch dosiert, trägt ein erhöhtes Überdosierungsrisiko, weil die Toleranz rasch sinkt.

Was hilft im Alltag, ohne die Dosis selbst zu erhöhen?

Bewegung im erlaubten Rahmen, Wärme oder Kälte, Schlaf und ein fester Reduktionsplan mit der Praxis können den Schmerz tragbarer machen, während die Opioidmenge sinkt. Eine Extra-Tablette aus dem Nachtschrank gehört nicht dazu.

Wilson nennt körperliche Aktivität als Schutzfaktor in Tiermodellen der Hyperalgesie und verweist auf Schulung, Entspannung und frühe Mobilisation in Programmen der beschleunigten Erholung nach Operationen. NICE setzt bei chronischem Primärschmerz auf angeleitete Gruppenbewegung, erwägt kognitive Verhaltenstherapie oder Akzeptanz- und Commitment-Therapie und eine begrenzte Akupunkturreihe unter klaren Kostengrenzen. TENS, therapeutischen Ultraschall und Interferenzstrom rät NICE dort nicht. Die CDC zählt Eis, Wärme, Hochlagern, Schonung oder dosierte Belastung, Trainingstherapie, achtsamkeitsbasierte Verfahren, manuelle Techniken und Gewichtsreduktion zu den nichtmedikamentösen Optionen, die vor oder neben einem Opioid stehen sollen.

Wer eine Reduktion braucht, soll sie mit der verordnenden Stelle planen. Wilson zitiert Konzepte mit 10 bis 20 Prozent weniger Tagesdosis pro Woche; einzelne Situationen verlangen schnellere Schritte, andere langsamere. Die CDC verbietet das plötzliche Absetzen hoher Dosen, sofern keine lebensbedrohliche Lage vorliegt. Begleitend können nichtopioide Schmerzmittel, Antiemetika oder Alpha-2-Agonisten Entzugszeichen abmildern; welche Stoffe infrage kommen, entscheidet die Klinik, nicht der Beipackzettel-Vergleich zu Hause. Methadon oder Buprenorphin werden in Übersichten als mögliche Wechseloptionen genannt, weil sie NMDA- oder Kappa-Wege anders treffen; beide brauchen Erfahrung in der Einstellung und sind kein Do-it-yourself-Tausch.

Schlafbruch macht Schmerz lauter. Wilson weist darauf hin, dass fragmentierter Schlaf absteigende Hemmung schwächt. Das rechtfertigt keine Extra-Opioiddosis um Mitternacht, sondern ein Gespräch über Schlaf, Stimmung und Angst, die den Schmerz mittragen.

Was ist beim Menschen belegt, was bleibt offen?

Beim Menschen ist eine leichte Zunahme akuter postoperativer Schmerzen nach hohen Remifentanildosen gut belegt. Dass mehrtägiges Morphin nach einer Bauch-OP den Schmerz monatelang verlängert, ist am Menschen nicht in derselben Schärfe gezeigt.

Higgins 2019 fand Hyperalgesie vor allem in experimentellen Hitz- und Kälte-Tests nach längerem Opioidgebrauch, schwächer in Schmerzpopulationen als bei Menschen unter Methadonsubstitution. Fletcher 2014 bezog sich auf Stunden bis einen Tag nach der Narkose, nicht auf Schmerz nach drei Monaten. Grace 2019 formulierte den Auftrag an die Klinik ausdrücklich als offene Frage. Wilson 2021 schreibt, gut geplante perioperative Studien fehlten und konzentrierten sich zudem auf kurzwirksame Phenylpiperidine, kaum auf Morphin oder Hydromorphon. Die Netzwerkmetaanalyse von Xie 2023 prüft Vorbeugung im Aufwachraum, nicht die Inzidenz chronischer postoperativer Schmerzen.

Zwei Lesarten sind deshalb ehrlich. Die eine warnt vor hohen, langen Opioidgaben, weil Tier, Mechanismus und akute Humandaten in dieselbe Richtung zeigen. Die andere warnt davor, nötige akute Analgesie aus Angst vor der Ratte zu verweigern. Die Leitlinien von 2021 und 2022 versuchen genau diese Mitte: Schmerz behandeln, Opioid kurz und niedrig halten, nichtopioide Wege zuerst prüfen, hohe Dauerdosen nicht abrupt kappen. Wer 2018 nur die Schlagzeile „Morphin macht Schmerz chronisch“ las, hat die halbe Geschichte. Die andere Hälfte heißt, dass der Mensch kein 300-Gramm-Nager ist und dass Unterversorgung nach großer Chirurgie selbst ein Risiko für anhaltenden Schmerz bleibt.

Fazit

Opioide bleiben bei starken akuten Schmerzen wirksam, verlieren aber den Nimbus, nach jeder Operation automatisch und risikolos die beste Wahl zu sein. Rattenversuche erklären, wie Morphin im verletzten Nervensystem Entzündung verlängern kann; menschliche Daten zeigen bisher vor allem eine leichte Zunahme des Frütschmerzes nach hohen Remifentanildosen und eine veränderte Hitzetoleranz nach längerem Gebrauch. Ob der Bauchschnitt von nächster Woche durch fünf Tage Oxycodon chronisch weh tut, weiß niemand mit der Schärfe der Rattenkurve.

Für die kommenden Tage zählt ein klarer Plan. Vor einer elektiven OP nach nichtopioiden Mitteln und Regionaltechnik fragen, die mitgegebene Menge an die erwarteten schmerzhaften Tage koppeln, steigenden, wandernden Schmerz trotz Mehrdosis in der Sprechstunde ansprechen statt heimlich nachzulegen. Atemnot, winzige Pupillen und kaum erweckbarer Schlaf sind Notfälle.

Wer schon länger Opioide nimmt, soll sie nicht aus der Schlagzeile von 2018 heraus abrupt streichen. CDC 2022 und NICE 2021 verlangen eine gemeinsame Abwägung, eine langsame Reduktion, wenn der Nutzen fehlt, und eine Weiterführung, wenn eine sichere Dosis wirklich hilft. Schmerz behandeln und das Mittel klein halten, das ist die aktuelle Linie, nicht das Verbot jeder Tablette und nicht die Gewohnheit von vorgestern.

Quellen

1. Grace PM, Galer EL, Strand KA et al.: Repeated Morphine Prolongs Postoperative Pain in Male Rats. Anesthesia and Analgesia, Januar 2019.
2. Grace PM, Strand KA, Galer EL et al.: Morphine paradoxically prolongs neuropathic pain in rats by amplifying spinal NLRP3 inflammasome activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 31. Mai 2016.
3. Centers for Disease Control and Prevention: CDC Clinical Practice Guideline for Prescribing Opioids for Pain — United States, 2022. Morbidity and Mortality Weekly Report, 4. November 2022.
4. Centers for Disease Control and Prevention: Guideline Recommendations and Guiding Principles. Centers for Disease Control and Prevention, 6. Mai 2024.
5. National Institute for Health and Care Excellence: Chronic pain (primary and secondary) in over 16s: assessment of all chronic pain and management of chronic primary pain. National Institute for Health and Care Excellence, 7. April 2021.
6. Wilson SH, Hellman KM, James D et al.: Mechanisms, diagnosis, prevention and management of perioperative opioid-induced hyperalgesia. Pain Management, 29. März 2021.
7. Higgins C, Smith BH, Matthews K: Evidence of opioid-induced hyperalgesia in clinical populations after chronic opioid exposure: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Anaesthesia, 25. Oktober 2018.
8. Fletcher D, Martinez V: Opioid-induced hyperalgesia in patients after surgery: a systematic review and a meta-analysis. British Journal of Anaesthesia, Juni 2014.
9. Xie WJ, Chen HF, Li W et al.: Pharmacological interventions for preventing opioid-induced hyperalgesia in adults after opioid-based anesthesia: a systematic review and network meta-analysis. Frontiers in Pharmacology, 22. Juni 2023.
10. MedlinePlus: Opioids and Opioid Use Disorder (OUD). MedlinePlus, National Library of Medicine, Stand: 2025.