Neue Forschungen, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurden, mögen den Grund dafür gefunden haben, warum chronische Stressbelastung so eng mit Fettleibigkeit verbunden ist. Die Antwort liegt in der Beziehung zwischen Fettzellen und dem Timing von Stresshormonen.
Forscher um Mary Teruel, Assistenzprofessorin für Chemie- und Systembiologie an der Medizinischen Fakultät der Stanford University in Kalifornien, waren von einem ansonsten natürlichen – und wohlbekannten – Prozess überrascht, durch den unser Körper Fettzellen produziert.
Im menschlichen Körper verwandeln sich sogenannte Vorläufer- oder Vorläuferzellen – das heißt der Zwischenzustand zwischen einer undifferenzierten Stammzelle und einem vollständig differenzierten Stamm – in Fettzellen, was zu einer Gewichtszunahme führt.
Ein gesunder Mensch wandelt nicht mehr als 1 Prozent seiner Vorläuferzellen in Fettzellen um, wenn er durch Glukokortikoide ausgelöst wird.
Glukokortikoide sind natürliche Steroidhormone, die vom menschlichen Körper zur Linderung von Entzündungen produziert werden. Wie Teruel und Kollegen in ihrer Arbeit erklären, steigen und sinken die Glukokortikoidspiegel einer Person während des Tages, ein Zyklus, der durch unsere zirkadianen Rhythmen reguliert wird.
Diese Hormone können aber auch durch äußere Reize wie Kurz- oder Langzeitstress verstärkt werden. Der leitende Forscher der neuen Forschung fand diese Dynamik jedoch faszinierend.
"Warum ertrinken wir nicht jedes Mal in Fett, wenn die Glukokortikoidspiegel am Morgen aufgrund der normalen zirkadianen Rhythmen hoch werden oder wenn unsere Glukokortikoidspiegel beim Sport aufsteigen oder von einem warmen Gebäude in die Kälte gehen?" Fragte sich Teruel.
"Und warum verliert man den normalen Rhythmus der Glucocorticoid-Sekretion – wie bei chronischem Stress, Jetlag und Schlafstörungen bei Schichtarbeitern -, was mit Adipositas zusammenhängt?"
Diese Fragen veranlassten Teruel und ihre Kollegen, sich der neuen Forschung zu widmen.
Wie wirken Glukokortikoide auf Fettzellen?
Um die Antworten herauszufinden, führten die Wissenschaftler mehrere Experimente durch. In der ersten Phase badete das Team über einen Zeitraum von 4 Tagen Vorläufer-Fettzellen in einem Cocktail von Glucocorticoiden in "rhythmischen Pulsen".
Sie zählten, wie viele Vorläuferzellen sich in Fettzellen verwandelten, und fanden heraus, dass ein 48 Stunden langer Puls der Hormone die meisten Zellen dazu brachte, sich in Fettzellen zu verwandeln, während kürzere Pulse zu einer minimalen Zelldifferenzierung führten.
Teruel und seine Kollegen wollten tiefer in die Materie eintauchen, also näherten sie sich den molekularen Mechanismen, durch die Vorläuferzellen "erzählen" können, wann sie zu Fettzellen werden. Die Wissenschaftler waren fasziniert, was die Progenitorzellen dazu bringt, kurze Pulse zu ignorieren, aber auf längere zu reagieren.
Um das Rätsel zu lösen, verwendeten sie Einzelzell-Live-Imaging, um die Aktivität eines Proteins zu verfolgen, von dem bekannt ist, dass es mit der Differenzierung und Reife einer Fettzelle korreliert: PPAR-gamma (PPARG).
Das Aufspüren dieses Proteins in Tausenden von Zellen über mehrere Tage und die Verwendung von Computermodellen zeigten, dass es zwei Arten von Rückkopplungen gibt, die den Vorläuferzellen helfen, den normalen circadianen Zyklus von Glukokortikoiden zu ignorieren und nur lange hormonale Impulse herauszufiltern.
Insbesondere schreiben die Autoren: "Diese zirkadiane Filterung erfordert eine schnelle und langsame positive Rückkopplung zu PPARG." Aufbauend auf ihren früheren Forschungen fanden die Wissenschaftler auch andere Proteine, die eine 34-stündige Rückkopplungsschleife vermitteln, die es PPARG ermöglicht, sich weiter zu akkumulieren, was zu mehr Fettzellen führt.
"Jetzt kennen wir den zirkadianen Code, der den Schalter steuert, und wir haben Schlüsselmoleküle identifiziert, die beteiligt sind", sagt Teruel.
Schließlich mussten die Wissenschaftler testen, ob dieser neu identifizierte circadiane Code bei Säugetieren genauso funktioniert. So erhöhten sie im Laufe von 21 Tagen die Glukokortikoidspiegel in einer Gruppe von Mäusen und verglichen ihr Gewicht mit dem einer Kontrollgruppe von Nagern.
Das Experiment zeigte, dass die mit Glucocorticoid verstärkten Mäuse das doppelte Gewicht als die Gruppe der Kontrollmäuse erhielten. Dies, so die Wissenschaftler, sei nicht nur auf die Produktion neuer Fettzellen zurückzuführen, sondern auch auf das Wachstum bereits existierender.
Dauerbelastung kann zu Gewichtszunahme führen
Die Ergebnisse, sagt Teruel, "[erklären], warum Behandlungen mit Glukokortikoid-Medikamenten, die oft für Menschen mit rheumatoider Arthritis und Asthma sogar wichtig sind, so mit Fettleibigkeit verbunden sind, und [schlagen] Wege vor, auf denen solche Behandlungen sicher gegeben werden können ohne die üblichen Nebenwirkungen von Gewichtszunahme und Knochenverlust. "
Darüber hinaus stellt der Senior Investigator fest, wie die Forschung den Prozess der stressinduzierten Gewichtszunahme bei Menschen beleuchtet und Anhaltspunkte dafür gibt, wie sie kontrolliert werden kann.
"Ja, das Timing Ihres Stresses ist wichtig", sagt sie. "Da die Umwandlung von Vorläuferzellen in Fettzellen durch einen bistabilen Schalter erfolgt, bedeutet dies, dass Sie den Prozess durch Pulsen steuern können."
"Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass selbst wenn Sie stark gestresst sind oder Ihre rheumatoide Arthritis mit Glukokortikoiden behandeln, Sie nicht an Gewicht zunehmen werden", fährt Teruel fort, "solange Stress oder Glukokortikoidbehandlung nur während des Tages stattfindet.
"Aber wenn Sie chronischen, andauernden Stress erleben oder Glukokortikoide in der Nacht einnehmen, führt der resultierende Verlust der normalen circadianen Glukokortikoid-Oszillationen zu einer signifikanten Gewichtszunahme."
Maria Teruel
